小K翻译 | 先天性免疫与IgA肾病 - 简介

免疫系统通过对自身和非自身细胞的区分来检测和清除病原体。抗体的产生是适应性免疫（这种情况非常特殊）的结果，可以通过T细胞和B细胞上的特异性受体识别超过1011种肽。这种识别功能使对淋巴细胞的克隆得以扩增，并会留下对抗原特异性的记忆。另一方面，先天性免疫功能的效果迅速，但无特异性；它通过巨噬细胞、树突状细胞、白细胞和其他细胞对病原体相关分子模式（PAMP）的识别起作用，并有利于调理作用和吞噬作用的发挥。这是先天性免疫功能中意义最重大的活动，它使得病原体得以被快速清除。此外，抗原加工活动成为联系先天性免疫与适应性免疫的纽带。而这种联系使得树突状细胞成熟，并有利于抗原呈递、T细胞应答，最终促进特异性适应性免疫应答的形成。还可以通过血清或细胞表面清道夫受体（阴离子）或C型凝集素（碳水化合物）来识别病原体相关分子模式（PAMP），从而促进，例如，其他补体途径的活化。并通过细胞内受体NLR（NOD样受体）或RLR（RIG-I:MDA5）来识别在应激和细胞损伤过程中产生的内源性配体，如热休克蛋白（HSP）HSP60和HSP70、EDA-纤维粘连蛋白、透明质酸、双糖链蛋白多糖、硫酸乙酰肝素和防御素。通过Toll样受体（TLR）来识别抗细菌脂多糖（LPS）、肽聚糖、糖脂、双/单链RNA（如病毒来源的双/单链RNA）和CpGDNA（细菌），以及热休克蛋白、纤维粘连蛋白和其他内源性配体，而这些都是先天性免疫应答在发展过程中所必需的调节基因。在Toll样受体（TLR）与其配体相结合后，细胞内适配器（主要是髓样分化因子88（MyD88）分子）将得到补充，蛋白激酶会加入该过程同时被激活，从而激活转录因子。这一活动会导致两种相关转录因子，干扰素转录因子（IRF3）和核因子κB（NF-κB），被激活。干扰素转录因子（IRF3）会使mRNA转录为α和γ干扰素（IFN-γ，IFN-αγ）。这两种NF-kB亚基，p50和p65，的核转位会诱导带有一系列介质（包括粘附分子、细胞因子、趋化因子、促凝物质和血管收缩剂）的mRNA基因的转录，而这些介质则在先天性免疫和适应性免疫应答中起关键作用。

有趣的是，不仅是在循环免疫细胞和浸润的巨噬细胞/树突状细胞中，在肾脏固有细胞（Tabs.I and II）中也能找到Toll样受体（TLR）。最近，Toll样受体（TLR）被认为是肾脏疾病的免疫介质，在树突状细胞的成熟和自身免疫过程中发挥着重要作用。值得注意的是，TLR3、TLR7 / 8和TLR9都有内体定位，可以与双/单链DNA结合，并在对内源和外源核酸的区别中发挥作用。

TLR结扎可能会通过激活中性粒细胞、巨噬细胞或其他先天免疫系统的细胞使肾小球炎症及肾功能损害加重，加剧实验性肾小球肾炎。在经静脉注射TLR3的一种特异性配体后，MRL 1pr /1pr红斑狼疮小鼠的反应显示，TLR3会在肾小球系膜细胞中染色，并会浸润巨噬细胞。TLR2激动剂会加剧已经加速蔓延的肾毒性肾炎：通过绵羊抗鼠抗体引入的新月体肾炎小鼠模型，在注射一种模仿细菌LPS、人工合成的TLR2配体（Pam3Cys）后，情况明显恶化。

感染与人类肾小球疾病在临床上的关系是众所周知的，而TLR激活很可能参与其中。由细菌、病毒和其他配体激活导致的TLR结扎会使带有趋化因子的炎症蔓延，并产生巨噬细胞和中性粒细胞。TLR激活会导致感染部位的树突状细胞成熟，释放趋化因子，并产生巨噬细胞和中性粒细胞，而这正是先天性免疫的特点。然后，成熟的树突状细胞会转移到淋巴结，与淋巴细胞T细胞受体（TCR）相互作用，并激活特异性并激活特异性T细胞和抗体的合成。因此，通过激活TLR，感染可能会在许多方面加重肾小球肾炎。另外，炎症产物还会激活存在于肾脏固有细胞内的TLR，从而进一步引发炎症和组织损伤。