肿瘤间及肿瘤内异质性与靶向治疗策略
肿瘤异质性是肿瘤研究的一个热点新话题，虽然提出的概念较晚，但由于它对肿瘤的突变、演化、转移、耐药机制等都有着深刻的影响，因此获得了极大的关注，研究也十分活跃。如何正确认识肿瘤异质性，利用合适先进的手段研究肿瘤异质性，探索它对肿瘤起源、转移、分析、特异性识别以及临床治疗的影响，帮助科学家设计和选择有效的治疗方案以及应对出现的转移及耐药性等问题，是推动肿瘤异质性研究从基础走向临床转化的关键。近年来全基因组分析和单细胞分离测序等技术的进步也是推动肿瘤异质性研究快速发展的重要因素。
本次会议将聚焦肿瘤异质性相关的重要问题，今年出席演讲嘉宾有：白凡、常 青、高维强、郭其森、季红斌、李健健、李 扬、李锦军、李志广、吕雪梅、欧阳高亮、王冠宇、文路、郑 树 、俞强、周彩存、庄光磊等，内容涉及肿瘤演化、干细胞异质性、生物信息学、大数据科学、肿瘤转移及耐药、微环境影响、基因编辑疾病模型、肿瘤样本动态监测、单细胞分析、癌细胞分型和靶向治疗等。邀请癌症生物学家、技术研发专家、生物信息学专家、临床医生参与讨论和推动肿瘤异质性研究的医学转化。
先看看我们的嘉宾都讲些什么
李健健 加州大学戴维斯分校癌症中心转化医学系 教授\主任
演讲题目：Tumor Heterogeneity and Bioenergetics in Cancer Radiotherapy
演讲摘要：Despite a recent trend toward improvement, the overall cancer mortality remains high due to resistance of recurrent and metastatic lesions. Accumulating evidence indicates that such acquired therapy-resistance in the metastatic tumors is caused by the heterogenic repopulation of cancer cells, i.e., the micro-metastatic seeding of cells enriched with the cancer stem cells that developed resistance by activating intrinsic or acquired survival pathways.It has been generally accepted that mitochondrial respiration is not functional and oxidative glycolysis (i.e. Warburg Effect) is the major cellular energy resource for tumor cells. However, recent data from the PI’s lab suggest that mitochondrial bioenergetics is involved metastatic tumor growth. We have identified that under therapeutic radiation tumor cells can re-activate mitochondrial function resulting in a pro-survival network and an acquired tumor radioresistance. The mitochondrial bioenergetics is enhanced by mitochondrial CDK1for progression through G2/M (This result was highlighted by Dev. Cell, 2014; Nature Cell Biol; 2014; Science Signaling, 2014). Similarly, CDK1-mediated mitochondrial homeostasis is further illustrated by MnSOD phosphorylation in radiation-adaptive protection, promoting mitochondrial protein influx and respiration. CDK1-mediated MnSOD phosphorylation resulted in enhanced stability of MnSOD and promoted survival in mammary epithelial cells following radiation. Surprisingly, tumor cells can increase mitochondrial respiration under radiation to enhance survival. HER2 (a member of EGFR family) can be induced by therapeutic radiation and HER2 expression is elevated in radioresistant breast cancer stem cells (BCSCs). We have identified a specific radioresistant BCSC population (i.e., HER2+/CD44+/CD24-/low) in a radioresistant breast cancer MCF7/C6 that is derived from long-term radiation. Matrigel invasion, tumor sphere formation and radioresistance were enhanced in the HER2 mediating radioresistant cells. Proteomics and kinases profiling analysis have identified a unique profile of proteins including mitochondrial bioenergetics, DNA repair, cell cycle, mTOR signaling and tumor metastasis that may govern the resistance of cancer radiotherapy. These results demonstrate that mitochondrial bioenergetics plays a key role in cellular energy supply for the radioresistance of cancer stem cells. Thus, such mitochondria-activated CSCs may serve as an effective therapeutic target to treat the recurrent/metastatic cancers.
庄光磊 上海交大医学院仁济医院 研究员
演讲题目：肿瘤间及肿瘤内异质性与靶向治疗策略
演讲摘要：近年来癌症基因图谱的研究揭示出肿瘤之间和肿瘤内部均存在高度的异质性，探索肿瘤异质性的特征，研究其与肿瘤发生、发展和治疗的关系，具有重要的科学和临床意义。我们以卵巢癌和肺癌为例，探索肿瘤间和肿瘤内异质性及以此为基础的分子靶向治疗策略。通过对卵巢癌转录组数据的整合分析，我们发现基质细胞是影响卵巢肿瘤间异质和分子分型的重要因素，并与患者预后密切相关；更进一步，我们着重分析了肿瘤内血管在卵巢癌中的作用，并开发出一组可用于指导应用抗血管药物的基因标记。同时我们使用高通量测序鉴定出非小细胞癌的肿瘤内异质性和基因多样性信息，演算出肿瘤间以及肿瘤内亚克隆的进化关系，对克隆的驱动基因突变进行了功能研究和靶向治疗的探索。这些研究使我们增加了对肿瘤间和肿瘤内异质性的认识，并有望针对这一普遍特性设计出更为有效的靶向治疗方法。
白凡 北京大学 研究员
演讲题目：Variable Extent of Intra-tumor Heterogeneity Revealed by Genomic Sequencing of Multiple Lesions in Patients with Hepatocellular Carcinoma.
演讲摘要：目前为止，肝内转移的发生机制和不同病灶之间的克隆关系一直都没有研究清楚。此项研究中，研究人员收集10例HBV感染的肝癌病人的43个肿瘤病灶进行基因组研究。经过外显子测序和低深度的全基因组测序，研究人员分析了这些病灶的体细胞突变，HBV插入位点，拷贝数变化等各种基因组变异情况。在同一个病人内部，所有病灶共享的基因突变比例从8%到97%不等，反映出病人不同程度的肿瘤内部异质性。由此提示我们，在一些病人中，单个病灶的测序结果不能完全反映病人肿瘤的基因组特性，这种异质性对肝癌病人的精准治疗提出了很大的挑战。通过比较病人内部不同病灶的基因组信息，研究人员构建了这些病灶的进化树。这些进化树的结构揭示出肝癌不同病灶存在明显的分支进化过程。特别是，研究人员发现肝内转移和癌栓仅同其对应原位病灶共享一部分基因突变，但是所有卫星病灶和其对应原位病灶都共享约90%的基因突变。这个结果暗示肝内转移和癌栓转移都可能在肿瘤进展早期发生，而卫星病灶则发生于肝癌进展晚期。同时，本研究中还报道了两例特殊的病人：第一例病人（P8）为多中心肿瘤，基因组测序数据表明，这个病人的6个病灶可以分为两个相互独立的肿瘤中心，它们具有完全不同的基因突变谱。在肿瘤发展中，这两个中心平行地进展和转移。进一步研究发现，虽然处在相同的肝脏中，这两个中心的病灶却有着完全不同的突变背景。这个结果反映了肿瘤内部存在复杂的构架和突变环境，只有对多个病灶同时进行基因组检测才能全面地解析复杂的肿瘤结构。第二例病人（P5）被诊断为混合型肝癌，这个病人内部有两个完全分开的病灶，一个为肝细胞癌，一个为胆管细胞癌。根据目前的理论，这两个病灶应相互独立发生，而研究人员却意外发现这两个病灶共享了大量的基因突变，也就说明这两个表型完全不同的病灶来自共同的克隆起源。这个结果推进了混合型肝癌的分类标准，同时也提示病理分析和基因测序手段应结合起来对混合型肝癌进行研究及对相应病人进行临床诊断。
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