医学论坛报：观点聚焦——可切除肝转移，新辅助 or 直接手术？

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邢宝才教授

教授，主任医师，博士生导师，北京大学肿瘤医院肝胆外一科主任，北京大学肿瘤医院大外科教研室主任

出诊时间：周二上午，周四下午

主持人：邢宝才教授

对于可切除的结直肠癌肝转移（CRLM），外科切除肝转移灶是最佳的治疗方法。然而，并不是所有肝转移进行切除的患者都能长期生存，切除后患者存在很高的复发率。2016年亚当（Adam）报告的法国保罗布鲁斯（Paul Brousse）医院近20年肝转移切除术后患者复发数据显示，术后复发率为79%。北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科近10余年肝转移切除患者的生存回顾分析显示，肝转移切除术后复发率为75%。尤其是术后早期复发的患者，整体生存明显低于术后远期复发的人群。如何才能降低术后的复发率呢？对于可切除的肝转移癌，术前新辅助化疗是否可以减少肝切除术后的复发率？新辅助化疗能否延长肝转移患者的术后生存？这个问题目前还存在很大的争议。

正方反方

VS

“

正方：

浙江大学医学院附属第二医院

肿瘤内科

袁瑛、胡涵光肿瘤外科 王建伟、李军

“

反方：

北京大学肿瘤医院

肝胆胰外一科

刘伟

“

正方观点：

可切除的结直肠癌肝转移应行新辅助化疗

CRLM治疗策略的制定是当今晚期结直肠癌治疗的研究热点和难点，其中可切除的同时性肝转移患者的新辅助治疗一直是个争议的话题，至今没有明确的答案。

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南给出了两个平行的选择——直接手术或者先行新辅助化疗后再手术，然而，NCCN指南并未确切说明哪些患者应该直接手术，而哪些患者应该先接受新辅助化疗后再行手术切除。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）专家共识则相对明确地推荐，单个≤2 cm的转移灶可直接手术，除此之外均应该接受新辅助化疗。

1、新辅助化疗可为高复发风险的CRLM患者带来获益对于可切除的肝转移患者而言，新辅助治疗的主要目的不是缩小病灶以利于外科医生行手术切除，在笔者看来，其价值在于了解肿瘤的生物学行为，筛选出极易早期复发而不能从切除手术中获益的患者，同时尽可能降低术后的复发风险。

单个肝转移灶≤2 cm的患者可以直接手术，这基本没有什么争议。但是对于其他患者，应该因人而异，根据复发风险评估结果来决定。

目前，临床上对于可切除的肝转移患者通常采用纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）评分法。以下5条中每1条计为1分，总计1分以上的患者建议先行新辅助化疗。肝转移数目＞1个；肝转移最大病灶≥5 cm；原发肿瘤切除至转移出现＜12个月；原发肿瘤淋巴结阳性；癌胚抗原（CEA）＞200 ng/ml。

然而，新辅助化疗的临床研究数据并不能令人满意。EORTC 40983研究对比了可切除的肝转移患者单纯接受手术治疗与术前术后各行6个周期FOLFOX方案（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、四氢叶酸）化疗的生存差异，结果并未显示围手术期化疗患者比单纯手术患者获得了额外的生存获益。但是仔细观察40983研究中患者的特征，不难发现该研究入组的患者大多是低风险患者，且76%的患者肝转移数目均为1~2个。萨拜（Sarbye）等学者于2015年发表在《外科学年鉴》（Ann Surg）杂志的一项研究，对40983研究的结果进行了客观的分析。他们发现，接近一半的患者为原发灶N0的患者，一半患者的肝转移为单发，而CEA＜30 ng/ml的患者比例更是达到70%。由此看出，40983研究入组的肝转移患者大多病情偏早，手术后中位总生存（OS）期超过了60个月，由于本身复发概率低，手术带来的获益已经足够大，因此新辅助化疗的获益就不明显。另外，除了选择偏倚外，入组患者化疗完成率低、手术切除完成率低于预期等种种因素，也是最终造成OS阴性结果的原因。因此，40983研究的阴性结果很大程度上是由于入组患者风险较低造成的，而新辅助化疗的获益应该更多是体现在高风险的患者人群中。

近期，北京大学肿瘤医院邢宝才教授团队在《肿瘤靶标》（Oncotarget）杂志发表了可切除的直肠癌肝转移患者行新辅助化疗的荟萃（Meta）分析结果。他们分析回顾了近年来的18项关于CRLM新辅助治疗的研究，共计6254例患者。根据不同研究所选取的不同研究终点，CRLM新辅助治疗较直接手术的3年和5年OS风险比（HR）均为1.19，3年和5年无疾病生存（DFS）的HR分别为1.28和1.38。将综合风险评分（CRS）高危组的患者进行新辅助治疗的4篇回顾性研究进行荟萃分析，结果显示，新辅助化疗较直接手术能够明显改善这部分患者的长期生存，5年OS风险降低30%（HR 0.69，P＜0.001），而在低复发风险的人群中，HR为1.10。该研究给我们的启示是，对于初始可切除的CRLM，手术切除前的新辅助化疗可以给具有高复发风险的患者带来显著的生存获益。

2、新辅助化疗是否应联合靶向药物仍有待证据支持

在新辅助治疗方案中，化疗基础上是否要加用靶向药物又是一个敏感话题。谈到这个问题，首先会想到的便是NEW EPOC研究，该研究针对初始可切除的K-RAS野生型肝转移患者，比较了采用西妥昔单抗联合化疗与单纯化疗进行围手术期治疗是否可进一步提高患者的无进展生存（PFS）。普里姆罗斯（J. N. Primrose）在2013年的美国临床肿瘤学会年会上报告了该研究的中期分析结果，出人意料的是，西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组的PFS更差。据此，目前NCCN指南建议在可切除CRLM患者的新辅助治疗中应慎重选择化疗联合靶向治疗的策略。但是，这只是单一研究的数据，而且该研究所纳入的人群、化疗方案的配伍等方面存在设计缺陷，肝脏外科手术质量也有较大争议，因此，我们应该谨慎看待NEW EPOC研究结果。

新辅助治疗期间靶向药物的使用目的是筛选肿瘤生物学行为，剔除那些高度恶性、生物学行为极差快速进展的患者，同时最大可能地获得肿瘤退缩分级（TRG），最大程度地降低术后早期复发的机会。但是，这些目前尚无临床研究数据支持。

综上所述，我们认为可切除的CRLM患者应该进行新辅助化疗，对风险评分越高的患者越为重要。至于新辅助化疗是否应该加上靶向药物，目前保留慎重选择的观点，等待进一步的数据支持。

“

反方观点：

可切除的结直肠癌肝转移应直接手术

20世纪，已经有学者对于可切除的CRLM患者是否应该接受新辅助化疗的问题进行了探索性研究，但大部分研究均为围手术期化疗，且主要的化疗药物是5-氟尿嘧啶，多数结果均不支持新辅助化疗。但是，随着90年代末期奥沙利铂和伊立替康的应用，以及抗表皮生长因子受体（EGFR）和抗血管内皮生长因子（VEGF）的靶向药物出现，CRLM是否应行新辅助化疗再次成为热点议题。

1、CRLM患者应用新辅助化疗尚缺乏循证医学证据

目前，ESMO指南对于初始可切除的CRLM患者治疗推荐使用FOLFOX方案，不推荐使用靶向药物。美国NCCN指南对此也有推荐，但是研究证据级别较低。有学者诺德林格（Nordlinger）认为，无论患者是否属于初始可切除的CRLM，都应该首先采用术前新辅助化疗。

关于CRLM的新辅助化疗，目前仅有两项随机对照试验（RCT）存在。

1. EORTC 40983研究（EPOC）

尽管该研究结果显示，对于可切除的CRLM给予围手术期化疗（FOLFOX4方案）可以改善患者的PFS，围手术期化疗组术后3年PFS率较单独手术组提高了9.2%（42.4%对33.2%，P＝0.025），表明围手术期化疗能够为可切除的CRLM患者带来益处，但是其对OS的改善无统计学意义。

2. NEW EPOC研究

该研究发现，在化疗基础上加用西妥昔单抗并没有达到优于单纯化疗的效果。单纯化疗组PFS期为20.5个月，西妥昔单抗联合化疗组疗效更差，PFS期为14.1个月。

基于此，从循证医学角度考虑，目前尚无有力证据证明可切除的CRLM患者应该采用术前新辅助化疗。

2、CRLM应用新辅助化疗的利与弊

新辅助化疗在理论上具有以下优点。①可以尽早治疗肝内的微小播散转移病灶；②通过缩小肝转移灶而保留更多剩余肝实质；③术前即可判断化疗有效性，从而有助于选择术后辅助化疗方案。然而，新辅助化疗同样存在负面影响。

1. 新辅助化疗可能造成化疗性肝损伤。

肝窦血管损伤是一种常见的化疗相关并发症，表现为肝窦血管扩张出血，肝窦周围肝细胞坏死，肝窦纤维化及静脉闭塞。研究表明，在术前接受以奥沙利铂为主方案化疗的患者，超过50%会出现肝窦损伤，即肝窦阻塞综合征（SOS）。

脂肪性肝炎（CASH）是另一种常见的化疗并发症，主要是由于使用伊立替康引起，在肥胖患者更易出现。肝脏脂肪变性是指肝细胞内的脂肪聚集，目前的研究发现，所有CRLM的术前化疗药物都可能会引起患者肝脏脂肪变性。现有循证医学证据显示，术前化疗所致肝脏脂肪变性也会增加术后并发症，尤其是拟行大范围肝切除或者是需要输血的患者。

2. 术前新辅助化疗可能导致微小肝转移灶消失（DLM），使患者无法达到根治性切除。

奥沙利铂、伊立替康以及靶向药物的应用，使化疗的有效性越来越高，如果化疗周期数目过多，会导致转移病灶消失。但是，影像学上的病灶消失并不代表真正意义上的病理完全缓解（pCR）。研究表明，影像学消失的病灶经手术切除后，有80%以上的患者仍可见肿瘤残存。若术中无法发现病灶，在后期的随访中可能会出现原位复发。

3. 一些患者可能在化疗过程中发生疾病进展，从而失去手术切除的治愈性机会。 a. 肝转移的发病情况。同时性肝转移患者中有接近一半患者肝转移呈多叶分布，常须联合大范围肝切除。术前化疗可能不可避免地导致“黄肝”（脂肪性肝炎）、“蓝肝”（肝窦损伤）以及出血、感染等相关合并症。若同期切除，除手术创伤外，肝脏功能的恢复、化疗的损伤，势必会使手术风险更高。

b. 原发灶症状。同时存在肝转移的结直肠癌原发灶局部分期往往较晚，粘连、梗阻、穿孔、侵犯周围器官的情况常见，在术中有时也可能会出现联合脏器切除的情况。另外，一些术前的药物治疗也会增加原发病灶的切除风险。所以，结直肠外科医生在选择原发灶切除术式时，对其风险的评估也非常重要。

3、多项回顾性研究结果均不支持应用新辅助化疗

2010年，Adam等学者发表的研究对单发、异时性CRLM是否行新辅助治疗给出了否定的答案。在这项回顾性研究中，术前行与未行新辅助治疗的患者3年、5年DFS和OS均没有显著差异。2015年，基于另一项研究分析中是否行新辅助化疗对于患者DFS和OS均无显著影响的结果，邦尼（Bonney）等学者对单发的同时性CRLM是否行新辅助治疗同样给出了否定答案。即使是EORTC 40983研究，2012年重新分组分析的结果显示，围手术期化疗仅在CEA升高及体能状况（PS）评分正常的患者中获益，对于其他患者并无显著获益。

2016年4月，Oncotarget杂志发表了由我院邢宝才教授开展的一项关于可切除CRLM患者术前新辅助化疗疗效的荟萃分析。来自18项临床研究的6254例患者纳入该研究，其中仅有1项研究证明新辅助化疗可以改善患者OS——田中（Tanaka）等学者发现，行新辅助化疗的可切除患者1、3、5年OS期分别为97.8个月、67.0个月和38.9个月，未行新辅助化疗的患者则分别为86.3个月、51.8个月和20.7个月，两组差异具有统计学意义（P＝0.039）。该荟萃分析通过对效应量进行合并后发现，对于所有可切除的CRLM患者行术前新辅助化疗并不获益，新辅助化疗组5年DFS和5年OS的HR分别为1.38（P＝0.00）和1.19（P＝0.03）。

综上所述，对于可切除的CRLM患者，在没有循证医学得出最终结果之前，应考虑手术直接切除。

主持人小结

北京大学肿瘤医院 邢宝才才

可切除的肝转移是否应该进行新辅助化疗是近几年大家讨论的热点。EORTC 40983研究结果显示，围手术期化疗组与单纯手术组患者比较，PFS有显著获益，OS获益不明显。2015年来自荷兰的多中心回顾性研究显示，对于高危复发组患者，新辅助化疗可以延长生存。2015年发表的ESMO肝转移指南荟萃了近些年这方面的最新研究成果，提出对于可切除的肝转移应该在综合考虑肝切除的难度与肿瘤生物学行为这两方面因素的情况下决定是否进行新辅助化疗。

总之，目前的观点应该是不能简单地回答可切除的肝转移做还是不做新辅助化疗，需要根据患者的具体情况，制定个体化的治疗策略。