「盘点」2017年值得关注的PD-1/PD-L1抗体临床实验
导语
在被激活的免疫系统中，PD-1就是制动免疫系统的一种生理性“闸门”；PD-1的全称为程序性细胞死亡蛋白1受体（Programmedcell death protein 1），它的抗体可以增加癌症细胞受免疫反应攻击的几率，从而达到免疫治疗法的目的。本文就是介绍PD-1抗体药物在新的一年里还在进行中的临床实验。
首先我们来扒一扒PD-1是什么，为什么近年来国内外各大生物医药公司都先后开展关于它的抗体药物临床实验: PD-1是一种存在于被激活的免疫细胞T细胞表面上的抑制性受体，它们能使所附着的细胞躲开免疫系统的攻击。而另一种蛋白质受体PD-L1, 可以精密”舞装“成PD-1并且附着于癌症细胞上，从而使癌症细胞躲开免疫系统的攻击。那为什么抗PD-1药物可以治疗癌症呢？因为当PD-1结合了PD-L1腺体时，T细胞产生免疫反应的能力就降低了，对付PD－1或者PD－L1的抗体就可以恢复或者提高抗肿瘤的免疫反应。这一反应机理，就被应用在了治疗各种实体瘤的药物研发中。
PD-1 抗体药物治疗晚期实体瘤（advancedsolid tumor）: 在2016年9月11日，百济神州公司（Beigene Ltd.）宣布已获得中国食品药监局的临床实验批准来应用一种抗PD-1单克隆抗体Bgb-A317治疗晚期实体瘤，Bgb-A317的作用机制是与T细胞表面的PD-1受体结合。这一次临床实验的开展也是基于在国外实施的第一阶段剂量递增实验（dose-escalation trial）中令人鼓舞的数据反馈。12月底，在中国的临床I期实验开始对首位患者用药。除了澳大利亚，新西兰，美国和台湾，中国是第五个实施Bgb-A317临床实验的国家。 John V. Oyle，该公司的执行总裁和创始人说这标志着该公司所有四个在临床阶段的分子药物在中国获得临床实验批准。
PD-1/PD-L1抗体药物对抗恶性黑色瘤素(malignantmelanoma):黑色瘤素也是属于实体瘤的一种，PD-1抗体和PD-L1抗体药物也被广泛运用于治疗黑色瘤素的领域中。但对于那些用PD-1抗体药物也很难治疗的黑瘤素患者群体，OncoSec所开展的相关治疗临床可是他们的福音。
位于圣地亚哥的一家生物科技公司ONCOSECTM 于2016年宣布会加速通过immunoPulse®和PD-1抗体药物pembrolizumab(MK-3475)结合治疗的晚III/IV期黑色瘤素病人的临床实验设计许可，按计划该临床实验会在2017年开展并收录第一个病人。该实验是针对pembrolizumab单治疗效益不明显的黑色瘤素病人，通过结合瘤内电穿孔 (intratumoral electroporation）的治疗，旨在提高患者的整体反应率（Overallresponse rate)。 OncoSec是唯一一个专注于在pd-1/pd-L1抗体单治疗上反应不明显的黑瘤素患者的公司，通过结合治疗法 (combination therapy), 该公司有望取得新的进展。
基因编辑治疗肺癌(lungcancer)：针对携带PD-1蛋白的基因编辑技术也是最近在治疗癌症中寻到的一个突破点。2016年8月，位于四川大学华西医院的医疗团队成为了世界上第一个给病人注射通过基因编辑技术CRISPR–Cas9改进的细胞来治疗转移性非小细胞性肺癌。这种治疗方法是通过从患者血液中抽取出T免疫细胞，然后通过CRIPR-Cas9技术，配对一种可以定向鉴别染色体上编码了PD-1蛋白的基因排序的分子，从而可以剔除这种基因，阻止免疫系统攻击健康细胞。在此之前基因编辑技术已经被应用来帮助病人对抗HIV病毒，CRISPR-Cas9改良细胞在美国的临床实验也被放行，并在16年末开展了癌症治疗研究。
黑瘤素治疗药物也可治疗非小细胞性肺癌 (Non-small Cell Lung Cancer): 上文提到的PD-1抗体药物Pembrolizumab也可以配合化疗，这种治疗方法被应用在了II期临床实验中，来治疗晚IV期非小细胞性肺癌治疗上。此实验阶段被美国AllianceFoundation Trials资助，预计将于2017年2月结束，之前的主要临床实验测量到提高了的总体反应率(ORR)。下一期临床实验正在招志愿者，预期会在2017年3月开始，2019年12月结束。该实验假设是在使用PD-1抗体药物之前先进行化疗治疗会提高整体反应率。
贲门胃癌 (Gastric Cardia Cancer)：Pembrolizumab 药物与化疗和放射治疗结合还被应用在了治疗贲门胃癌病人的I/II期临床实验中。此实验被美国梅约诊所资助，于2016年6月开始，预计将于2018年4月结束两期临床实验。
由此可见，PD-1抗体药物虽然近几年大热，但在癌症治疗领域中也不是万能的，在对待肿瘤顽固不化的治疗中，往往也需要传统化疗和放射治疗方式的助攻。除此之外，PD-1/PD-L1抗体药物和其他细胞抗体药物的配合治疗也是癌症治疗方案的突破点。
结直肠转移肝癌 (colorectal cancer livermetastases)：于2016年7月开始，另一种PD-L1抗体药物 Durvalumab 和CTLA-4抗体药物 tremelimumab 以及其他单克隆抗体药物结合使用被用在了治疗结直肠转移肝癌的临床实验中。此I期临床实验被美国 M.D. Anderson 癌症中心资助，预计在2021年7月才能完整结束所有临床实验阶段。
作为PD-1抗体药物推出市场的成功案例，Opdivo的治疗领域就基本涵盖了本文列出的所有癌症。甚至在治疗一种小编也前所未闻的癌症中它也有功效，那就是：中度或高度风险的头颈部鳞状细胞癌 (ntermediate-risk orhigh-risk HNSCC)。2016年6月，在治疗这种中高度风险的头颈部鳞状细胞癌的临床实验中，Opdivo, 又名 Nivolumab,的PD-1单克隆抗体药物和化疗、放射治疗结合作为治疗方案。此临床III期实验将于2019年3月结束，在I期的实验基础上会评估 Opdivo 的附加治疗是否会提高患者的存活率。
结束语：在PD-1 抗体药物的临床实验中，有越来越多的与其他化学以及物理治疗方法结合的案列，旨在提高 PD-1 抗体药物的治疗效益。小编会继续关注更多正在进行中的临床实验，提供有价值的后续报道。
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