Science：激活单一免疫武装可能致死

日期：2015-01-19 期刊：Science

DOI：10.1126/science.aaa2148 作者：Pablo Penaloza-MacMaster

BIDMC(Beth Israel Deaconess Medical Center)的研究团队发现，在慢性病毒感染的小鼠模型中，使用只诱导CD4 T细胞的疫苗，会引起猛烈而致死性的炎症应答。这项研究发表在1月16日的Science杂志上。

人们一直希望通过疫苗诱导强力的CD4 T细胞应答，对抗包括HIV在内的慢性感染。而BIDMC的这项研究为这类疫苗的开发敲响了警钟。

“我们发现，CD4 T细胞激活但缺乏抗病毒CD8应答或抗体时，淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染的小鼠模型产生了汹涌的炎症反应，”文章资深作者Dan Barouch解释道。“这说明只诱导某一支免疫武装的疫苗可能存在负面效果。我们需要诱导抗病毒CD8和抗体应答，作为CD4应答的补充。”

机体免疫系统在对抗感染的时候，会生产B细胞和T细胞，B细胞生产抗体中和入侵的病原体，而T细胞直接摧毁病毒。“有两种T细胞在对抗病原体入侵，CD8和CD4，”文章的第一作者Pablo Penaloza-MacMaster博士说。“CD8 T细胞率先消灭被病毒感染的细胞，而CD4‘辅助’T细胞起间接作用，促进CD8 T细胞和B细胞的应答。”目前基于T细胞的疫苗，主要是为了激活这类免疫应答。

“人们普遍认为，用疫苗诱导强力的CD4 T细胞应答，可以通过这些细胞的辅助能力，增强抗体生产细胞和CD8 T细胞的应答。但在天然情况下，疫苗或病毒感染引起的CD4应答往往要少于CD8应答，” Penaloza-MacMaster说。“大自然的这种偏向性与人们之前的认识刚好相反，我们希望了解其中的原因。”

研究人员采用了只引起强力CD4应答的疫苗，这种疫苗几乎不生成CD8应答。“我们本以为增强CD4辅助性T细胞的应答，可以消灭慢性病毒感染，”Penaloza-MacMaster说。然而，这些CD4疫苗在LCMV动物模型中引发了大规模的炎症反应。在病毒感染的二十天内，90%的小鼠死于这种炎症。研究显示，同时接受CD8 T细胞或病毒特异性抗体的小鼠得到了保护，没有发生上述悲剧。这说明，同时诱导多种免疫应答是非常重要的。

“我们目前还不清楚这一现象是否也存在于其他疾病或人类中，不过我们鉴定了这种危害发生的免疫机制，”Barouch说。“这有助于我们进一步理解疫苗诱导的CD4细胞，将对未来的疫苗开发产生重要的影响。”

CD4 T cells promote innate and adaptive immune responses, but how vaccine-elicited CD4 T cells contribute to immune protection remains unclear. We evaluated whether induction of virus-specific CD4 T cells by vaccination would protect mice against infection with chronic lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). Immunization with vaccines that selectively induced CD4 T cell responses resulted in catastrophic inflammation and mortality after challenge with a persistent strain of LCMV. Immunopathology required antigen-specific CD4 T cells and was associated with a cytokine storm, generalized inflammation, and multi-organ system failure. Virus-specific CD8 T cells or antibodies abrogated the pathology. These data demonstrate that vaccine-elicited CD4 T cells in the absence of effective antiviral immune responses can trigger lethal immunopathology.

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