一项有趣却又“细思极恐”的基因研究
文丨基因客
It's a boy! Or maybe it's a girl, but either way, new research suggests that the sex of mouse babies, and perhaps thesex of human babies, may be influenced by a newfound way to deactivate ancientviral genes that have been embedded in mammal genomes for more than a millionyears.
最近，在《Nature》上刊登了一项十分有趣的研究，研究揭示了人类以及其它哺乳动物的性别或许早在150万年前就由“嵌入”哺乳动物基因组中的关键病毒的一种简单修饰就“随随便便”决定了。“这些病毒基本上允许哺乳动物基因不断发展，但也会带来不稳定性。除了胚胎，这种病毒还活跃在肿瘤和神经神经细胞中。”进行这项研究的Andrew Xiao教授表示，“为何哺乳动物性别比例由古病毒遗迹决定，这是个有趣的问题。”
In fact, more than 40 percent of thehuman genome may be composed of viral "leftovers," said Andrew Xiao,the senior author of the new study and a molecular biologist at the Yale Schoolof Medicine in New Haven, Connecticut.
数千万年前，病毒侵入哺乳动物基因组，并在宿主体内进行自我复制。Xiao估计大约40%的人类基因组由这些残余的病毒片段组成。在大多数情况下，这些片段其实是不活跃的。这些潜伏在人类基因中的病毒片段经过岁月的洗礼和大自然的筛选，似乎已经失去了它们在“洪荒时代”的“毒性”，以另外一种形式逃离了大自然的淘汰，摇身一变成为宿主基因组中不可或缺的一部分。
在这项研究中，科学家发现这些处于失活状态的“遗留”病毒，不仅没有进行有害性地传播，还在胚胎发展过程中扮演了重要的角色，甚至可以推动哺乳动物的进化。
在某种程度上可以理解为：基因的表达受到了外界因素和内在因素的共同影响，但依据马克思主义的“内因决定外因”，可能到最后起决定作用的因素之一，很可能是几百万年前就一直潜伏在我们基因组中的病毒。同时，研究人员通过小鼠实验还发现，小鼠基因组中处于活性状态的病毒影响性别比率只是相对近期的事件而已，而从进化学角度而言，这些活性的病毒实际上在X染色体中比较丰富。
研究者们这样描述怎样使这些病毒失活，从而带来某方面的进化：在这个发展过程中，病毒君们在哺乳动物中的修饰作用仅仅是表观遗传学工具箱的一种“扩张”而已，表观遗传在不改变基因序列的情况下改变基因的表达。一种新的分子标记——在腺嘌呤中添加一个甲基键可使基因沉默。几十年来，大多数研究人员认为胞嘧啶修饰是哺乳动物基因沉默的唯一形式。
为何哺乳动物的性别比率可以被一种古老病毒的残留物所决定呢？对研究者们来说这也是个让他们非常着迷的问题。有研究显示，人体细胞中只有10%属于我们自己，其余的都是细菌、病毒和寄生虫；在人类基因组中，真正的编码蛋白质序列只有1.5%左右，而且高达8%的序列来自逆转录病毒。
同时，2010年《Nature Genetics》的一个报道称，三个胚胎干细胞调节蛋白——OCT4、NANOG和CTCF的表达，在嵌入病毒的影响下发生了很大的改变。从受精卵成长到小baby的过程中，你会惶恐地其中一个幕后的推手竟然是病毒，而且还是能够起决定性作用的因素之一，仔细想想还挺恐怖的。当然，如果这些潜伏在我们基因组中的只是传播“正能量”，将复制自己当做游戏玩一玩儿，并将活动范围加以控制，事情也仅仅只是显得相对有趣，而没有那么复杂。
所以，从某个角度看，虽然这些病毒可以促使哺乳动物的基因组不断进化，但同时也将带来了一定的不确定性，除了胚胎之外，科学家们发现这些病毒活跃的场所就是人类机体的肿瘤和神经元了。Andrew Xiao还表示:“抑制病毒扩散的机制也许可以用来抑制癌症。”因此，研究人员和科学家们是否能够利用相应的研究成果来开发有效抑制癌症的新型策略，谁说不会帮助人类的进化呢？究竟他们在人类的基因组中扮演着怎样一种角色，有待科学家们的继续研究和探索。
延伸阅读
It has been widely accepted that5-methylcytosine is the only form of DNA methylation in mammalian genomes. Herewe identify N6-methyladenine as another form of DNA modification in mouseembryonic stem cells. Alkbh1 encodes a demethylase for N6-methyladenine. Anincrease of N6-methyladenine levels in Alkbh1-deficient cells leads totranscriptional silencing. N6-methyladenine deposition is inversely correlatedwith the evolutionary age of LINE-1 transposons; its deposition is stronglyenriched at young (<1.5 million years old) but not old (>6 million yearsold) L1 elements. The deposition of N6-methyladenine correlates with epigeneticsilencing of such LINE-1 transposons, together with their neighbouringenhancers and genes, thereby resisting the gene activation signals duringembryonic stem cell differentiation. As young full-length LINE-1 transposonsare strongly enriched on the X chromosome, genes located on the X chromosomeare also silenced. Thus, N6-methyladenine developed a new role in epigeneticsilencing in mammalian evolution distinct from its role in gene activation inother organisms. Our results demonstrate that N6-methyladenine constitutes acrucial component of the epigenetic regulation repertoire in mammalian genomes.
长期以来，5-甲基胞嘧啶是哺乳动物基因组DNA甲基化的唯一形式已成共识，然而我们在本研究中确定了N6-甲基腺嘌呤是小鼠胚胎干细胞DNA修饰的另一种形式。Alkbh1是N6-甲基腺嘌呤脱甲基酶的编码基因。在Alkbh1基因缺陷的细胞中，N6-甲基腺嘌呤水平增加导致转录沉默。N6-甲基腺嘌呤沉积与LINE-1转座子的进化时期呈负相关，在L1元件进化年龄在150万年到600万年之间，N6-甲基腺嘌呤沉积有力富集。N6-甲基腺嘌呤沉积与LINE-1转座子表观遗传沉默相关，并与相邻的增强子和基因相关，从而在干细胞分化的过程中抵抗基因激活信号。由于年幼的全长LINE-1转座子在X染色体中含量丰富，坐落在X染色体上的基因通常会被沉默。因此，N6-甲基腺嘌呤在哺乳动物进化过程中对表观遗传沉默起的作用异于在其他机体的基因激活作用。我们的研究结果表明，N6-甲基腺嘌呤是哺乳动物基因组中表观遗传调控的重要组成部分。（翻译来自：生物探索）
【推荐阅读】
1、//www.livescience.com/54247-ancient-viral-genes-may-determine-babys-sex.html
2、//www.biodiscover.com/news/research/174282.html
