癌症免疫疗法最新进展：疫苗免疫疗法+过继细胞疗法
高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究，以及个体化免疫治疗的发展，比如说，高通量测序极大地促进了我们对癌症基因组，肿瘤发生过程中细胞内机制的了解，而且癌症基因组分析还揭示了免疫系统能靶向的抗原表位。
高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究，以及个体化免疫治疗的发展，比如说，高通量测序极大地促进了我们对癌症基因组，肿瘤发生过程中细胞内机制的了解，而且癌症基因组分析还揭示了免疫系统能靶向的抗原表位。同时测序也可以用于确定免疫组库，实时，高敏感地监控对肿瘤生长或治疗产生应答的克隆扩增和细胞群体浓度。
T细胞介导的免疫功能：要构建一个成功的免疫应答，需要许多步骤。肿瘤特异性抗原来自死亡肿瘤细胞。新抗原（neoantigens）是肿瘤中的突变多肽，在正常组织中是不存在的，其通过抗原提呈细胞识别，而后提交给T细胞，在经过免疫检查点的时候激活T细胞。这些激活了的T细胞散布在血液系统中，当肿瘤被识别出来时，在系统T细胞应答建立之前必须经过其他检查点。图上橙色的文字指示的是发表论文中出现过的免疫调节治疗方法。
疫苗免疫疗法（VACCINE IMMUNOTHERAPY）
Carreno BM, Magrini V, Becker-Hapak M, et al.Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth anddiversity of melanoma neoantigen-specif c T cells. Science. 2015;348(6236):803-808.
来自华盛顿大学医学院的研究人员报告称，他们的一项临床试验的早期数据表明，一些个体化的黑色素瘤疫苗可用来激起强有力的免疫反应对抗患者肿瘤中的独特突变。
研究人员采用一种新方法开发癌症疫苗，他们首先测序了患者肿瘤以及健康组织样本的基因组，以鉴别出肿瘤细胞独有的突变蛋白即肿瘤抗原。然后，利用计算机算法及实验室测试，研究人员可以预测并测试出哪些肿瘤抗原最有可能激发有力的免疫反应，可以被用来纳入到疫苗中。
研究人员将这些疫苗给予了那些接受手术切除肿瘤但癌细胞已扩散至淋巴结的黑色素瘤患者。这些临床研究结果为获得美国食品和药物管理局批准开展I期疫苗试验创造了条件。这项试验将招募6名患者。
这篇Science论文报道了前三位患者免疫反应的相关数据。如果在更多患者中进行测试的结果证实疫苗是有效的，它们或许有一天会被拿来给予手术后的患者，刺激他们的免疫系统攻击残留的癌细胞及防止癌症复发。
Diken M, Kreiter S, Kloke B, et al. Currentdevelopments in actively personalized cancer vaccination with a focus on RNA asthe drug format. Prog Tumor Res. 2015;42:44-54.
测序技术能帮助研究人员快速获取癌症患者的基因组特征和转录数据，揭示高度癌症特定变异。这是个性化医疗，以及癌症诊断的一大突破，这也为个体化医疗带来了希望。
癌细胞蛋白序列中的一些突变可以为研究人员提供免疫系统识别抗原的宝贵来源，用于开发疫苗。在多种可能的癌症疫苗形式中，以mRNA为基础，由于变异抗原表位编码的疫苗已经得到了可喜的成果，并且被证明具有临床前和临床安全性。
在活到老小鼠临产前证据后，2013年，激活个体化mRNA癌症疫苗首次引入临床I期。这种方法就是利用新一代测序技术比对健康和癌症患者样品，分析癌症突变组（mutanome）、免疫组（immunome）和转录组，然后让患者接受多肽编码RNA分子（患者特异性）的治疗。这样就能靶向特异性患者肿瘤中的多个抗原表位，因此适用于任何携带超过 1个突变的癌症。
过继细胞疗法（ADOPTIVE CELL TRANSFER）
Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells
Morrison C. CAR-T field booms asnext-generation platforms attract big players. Nat Biotechnol. 2015(6);33:571-572.
CAR-T细胞疗法是过继性免疫细胞治疗的一种，包括体外对T细胞修饰使其能靶向肿瘤抗原并产生相应免疫反应。CAR-T细胞治疗在CD19阳性白血病的早期治疗效果极其显著，使得市场对该领域开拓者Kite、Juno公司和最早做出巨资投资的Novartis公司超高估值。
在这些制药公司中，坐落于巴塞尔的Novartis公司仍然是个例外。自从2012年8月与宾夕法尼亚大学CAR-T细胞研究专家达成协议后，Novartis公司基因与细胞疗法部门总管Usman Azam说，Novartis公司在这一领域的投资已翻倍，尤其是在细胞疗法实现应用过程中的复杂工艺技术方面投入了大量的资金。瑞士制药公司在2012年12月以4300万美元购买了位于巴塞尔的Dendreon公司的免疫疗法的工艺设备。这个设备，也就是以前Dendreon公司用于生产第一个FDA批准的自体DC细胞疫苗Provenge的设备，对于Novartis公司的产品规模化生产有很大帮助。
如今医生开采用的肿瘤治疗手段与日俱增，CAR-T细胞治疗及其相关的技术能否占有一席之地还有待观察。一些以及通过商业合作方法涉足肿瘤过继免疫细胞治疗领域的肿瘤公司也采取了循序渐进以观其变的方式。一些公司希望看到CAR-T细胞对其它疾病的疗效后再做大动作；另一些可能希望等到下一代技术即由自体细胞向异体细胞成功转变后的通用性CAR-T技术，或者等到Intrexon公司或 Bellicum公司真的解决了副作用难题之后。除了关键的技术障碍，这些商场小伎俩并没影响大型巨头公司对这些风险热点的投入。
Remote control of therapeutic T cells througha small molecule–gatedchimeric receptor
T细胞是人体内的重要免疫细胞。它们起源于骨髓，在胸腺内分化成熟，是机体抵御入侵者和癌细胞的主力军。
T细胞疗法在癌症治疗方面很有潜力，但副作用可能非常严重。为此，加州大学旧金山分校UCSF的科学家们开发了一个能够严格控制T细胞活性的分子开关。这一技术有望解决T细胞治疗的严重副作用，克服这种疗法的重要障碍。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞技术是近年来备受关注的一种癌症免疫疗法。CAR插入T细胞之后，能赋予它们靶标肿瘤细胞的能力，进而启动一系列抗癌免疫应答。CAR包括一个抗原识别区域，能够识别肿瘤细胞表面的特异性蛋白；还包括一个细胞内区域，能够激活T细胞并促进其增殖。
CAR T细胞已被证明可以治疗多种抵抗化疗的白血病，但这些细胞也可能引起严重的副作用，甚至有患者因此而死亡。“T细胞就是一群猛兽，”Lim说。“激活它们会面临致命的风险。因此，我们需要控制移植后的T细胞活性。”
有些科学家为此开发了“自杀式开关”，在副作用太严重的时候杀死CAR T细胞。“这是在杀死自己的士兵，”Lim说。“意味着完全终止复杂而昂贵的治疗程序。”
UCSF的研究人员选择的策略与此正好相反，他们构建了默认关闭的新型CAR T细胞。这种T细胞也能靶向癌细胞，但是不激活任何免疫应答，除非患者服用特制的药物。这种控制性药物负责启动CAR T细胞，如果药物不再存在，这些T细胞就会恢复关闭状态。
