药物上市后临床研究与文章发表规划｜金玉良研课程笔记
研师：李燕
导语：我们药企都经历了Sales Driven、Marketing Driven阶段，未来一定是Medical Driven时代。因此，医学事务在新时代下面临的机遇和挑战更加突出：过去“以医生为中心”的营销模式，快速进入“以患者为中心”的模式。过去盯着医生做工作，现在要同时考虑政府事务、患者、医保、公众。未来的医学事务一定是“一手抓科学、一手抓艺术。只有主动拥抱新技术、新手段、新平台，才有可能整合资源，真正理解并引领新时代。
非常感谢主持人的介绍！金玉良研的各位研友，大家下午好！非常高兴能有机会和大家共同分享。首先非常感谢金玉良研提供的学习平台，对大家的学习热情表示感动！今天我将用一个小时的时间和大家探讨“药物上市后临床研究与文章发表规划”。
近两年，医疗行业创新脚步日益加快，一方面是医改政策频出，另一方面医疗互联网跨界热情高涨，医药行业势必会发生变革。我们都知道药企营销经历了Sales Driven、Marketing Driven阶段，未来一定是Medical Driven时代。因此，医学事务在新时代下面临的机遇和挑战更加突出：一方面“过去以医生为中心的营销模式，快速进入以患者为中心的模式”。过去盯着医生做工作，现在要同时考虑政府事务、患者、医保、公众。未来的医学事务一定是“一手抓科学、一手抓艺术。只有主动拥抱新技术、新手段、新平台，才有可能整合资源，真正理解并引领新时代。
不知道大家是否有真正思考过Medical这个角色的重要性在哪里，目前Global公司还有Local公司都设立了医学事务部这样的部门，MA或者MSL这样的职位，那么我们Medical的作用怎样体现？我们的职责在哪里？
我们来看一下，首先我们是内部外部客户的Scientific Leader，我们带来相关疾病最前沿的治疗信息、治疗动向，Guidline等等。其次我们是Marketing和Sales部门的Essential Partner，为Marketing部门和Sales部门提供医学策略、产品适应症的定位、以及相应的医学支持等。再次，我们是医生专家的Reliable Partner，我们对自己的产品最熟悉，可以提供我们产品相关的最新信息，最前沿的研究动向。
刚刚我们提到医药行业面临医学驱动时代的来临，医学事务的发展面临新机遇新挑战，医学事务的角色面临转变，因此需要我们采取多种方式多种途径来真正实现医学驱动，上市后临床研究可能是我们真正实现医学驱动的其中一个手段，今天我们一起来了解一下上市后临床研究以及各国对上市后临床研究基于法规层面的管理。此外，临床研究是Data Generation的过程，而文章的发表则是最终的结果、成果。
说到临床研究，我们首先来了解下新药研发的相关内容，这个大家都非常熟悉了。
曾有数据显示，普通一个公司通常需要花费5亿美元资金，用 12到15年的时间才能将一个新药从实验室走入市场。在5000个临床前化合物中大约只有5个化合物可以进入临床试验（Clinical Trials），而这5个化合物中只有一个才能被批准用于临床治疗患者，成为真正的药物。前两天有个新闻想必大家都知道，微信圈也在刷屏，礼来公司治疗阿尔茨海默病的药物宣告失败，上亿元美金的研发费用都打了水漂。由此可见，药物研发从来都是一个向死而生的过程。
首先和大家一起来看一下2003年GCP中对临床试验的定义。临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，已证实或揭示饰演药物的作用、不良反应／或试验药物的吸收、分布、代谢、排泄，目的是确定试验药物的疗效和安全性。
根据2007年《药品注册管理办法》要求，临床试验分为I～ IV期。新药上市销售前，必须进行临床试验，以证明其有效性和安全性。通常进行完I-III期临床试验后药物即可申请上市。
1、I期临床试验主要是初步的临床药理学和人体安全性评价试验，通过试验提出初步的、安全有效的给药方案，从而指导下一阶段的临床试验。
具体包括：新药在一定剂量范围内的药物代谢动力学和生物利用度数据；新药在动物实验中显示的药理作用是否与人相同；确定人体对新药的耐受情况。
其原则是在最大限度地保持受试者安全的前提下，进行足够的和适当的实验室和体格检查，以取得有关该药的数据。本期试验一般不要求设对照组，但出于某些必要也可设安慰剂对照组。试验样本数一般为10~30例，试验对象主要是健康志愿者，也可选择部分病人。比如针对恶性肿瘤的化疗药物以及免疫抑制剂等都是需要选择病人来进行试验的。
2、II期临床试验是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，比如探索最佳的药物剂量或者探索最佳适应症等，采用随机盲法对照临床试验，样本量法规要求是100对。
3、III期临床试验是进一步确证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。为药物的最终上市提供试验数据，通常会采用随机盲法对照的临床试验，样本量法规要求是300例。
4、IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
了解完临床试验相应的基本知识后，我们回到今天的主题，上市后临床研究。
众所周知，一种新药在上市前需经过多次的临床前研究及I，II，III期临床试验，以检测其是否安全与有效。但是，这些临床试验只是限于几百人的标准治疗期使用，而且是按严格的Protocol进行。而我们知道，实际日常的药品临床应用对适用病人和监测的要求没有这么严格。因此I，II，III期临床试验所得的仅仅是最基本的药品安全性、疗效和剂量的数据，有一定的局限性。在大样本/大面积人群中使用时，有可能出现这样或那样的情况。
上市后临床研究又是怎样定义的？
广义上讲，药物上市后所开展的所有临床研究均称为上市后研究，狭义讲，上市后临床研究是由生产企业、医疗机构或社会团体自行组织与药品有关的应用研究。
很多时候大家把上市后临床研究称为IV期临床研究，那这样的叫法是否正确呢？IV期临床研究和上市后临床研究的关系又是怎样的？
上市后临床研究包括IV期临床研究。很多时候大家会把上市后临床研究称为IV期临床研究，但实际上这样是不准确的。IV期临床研究是新药延续性临床研究，主要用以观察药物的不良反应；而上市后临床研究主要以指导临床诊疗实践中合理选择和使用药物为目的，是为判定某种病症使用什么药物、以及如何使用该药物能使患者得到更大利益。
那我们为什么要开展上市后临床研究呢？
这张图片大家都非常熟悉，震惊世界医药界的反应停(thalidomide)事件，由于当时医药监管的不利，导致成千上万的“海豹儿”出生，说明对药品实施上市后监测/和上市后研究的重要性是不可小觑的。
当然，药品在上市后发现新作用，通过临床试验增加适应症的例子也屡见不鲜。如辉瑞公司的万艾可(Viagra)当临床用于治疗男性勃起障碍时，亦有医生将它用于女性性欲低下的治疗。虽然药厂并未将其列入适应症，也没有相关的临床资料支持。在美国辉瑞公司支持将万艾可用于临床治疗女性患者之前，需要通过临床试验验证其有效性，从而得到FDA的批准。
上市后药物的使用人群构成较为复杂，除单一用药者外多数为合并用药。观察合并用药后药物的交叉反应；饭前、饭后服药是否会影响疗效；对合并肝、肾功能障碍的人是否依旧安全有效等等。通常在上市前的临床试验中，这类患者均被排除在外。
综上所述，药物的上市后临床研究，既是上市前研究的完善和延续，又为某些重大问题的解释、决策提供关键证据，同样也是药品生命周期管理的重要环节。因而，药物研发者及各国药物监管机构都对药品的上市后研究和评价给予了较大的重视。
接下来我们看一下常用的药物上市后临床研究的方法。
关于上市后临床研究我们来看一下其他国家法规层面的管理。
欧盟对于上市后临床研究的申请，PMS的范围、研究设计和实施原则，医生的要求、伦理原则、针对制药公司也有一系列的规则。
《2001/20/EC法案》欧盟对上市后研究进行了要求，并于2012年制定了相应的指导原则，《药物警戒管理规范指南（GVP）模块上即对上市后研究市后安全性研究（2012年7月）》的相关要求进行了具体的规定。
日本劳动厚省有权根据法规，要求产品开展上市后临床研究，收集、分析、评估上市产品的数据，发现新的适应症、副反应、有效性等。通常通过三个途径来实现：
再审查制度（通过收集药品被批准上市后一段时间内的安全性、有效性，重新评估确定药品的临床效用）
再评价制度（根据最新的医学和药学观点对药物进行有效性和安全性方面的再次认定）
SAE报告制度
FDA在1938年-1962年，对近4000个药物进行了有效性方面的再审查。FDA会根据附加信息，产品处方的重要性、产品质量、产品生产的一致性等信息决定是进行IV期临床试验还是Post marketing研究。
FDA规定有两种类型的产品是需要进行强制性的上市后研究，也被FDA纳入监管的范围。一种是通过快速审评通道的产品，一种是儿童使用产品。
此外，美国FDA出台了《上市后研究和临床试验指南》，指南中将临床试验和研究做了相应的定义。临床试验应是有特定目的、良好设计的前瞻性临床研究。而临床试验之外的临床研究（观察性研究、回顾性研究、荟萃分析等）、非临床研究、药学研究等统称为研究。
在这个指南中将上市后研究和临床试验又可分为两种类型：即PMRs是按照法规要求必须完成的上市后研究/临床试验工作，而PMCs是申请人与FDA通过协商承诺完成的工作，不受法律的制约。
总而言之， 药物上市后研究/临床试验,是药物开发过程中的一个重要组成部分，是其上市注册研究的完善和拓展，对丰富药物的安全性和有效性信息，指导患者在临床真实环境下用药有着不可替代的作用。
那我们来看一下我国对于上市后研究是怎么管理的？
2013年CFDA发布了化学药品和治疗生物制品上市后临床研究技术指导手册，目前这个指导手册还是征求意见稿。
接下来我们一起学习一下IV期临床研究。
2007版《药品注册管理办法》中对IV期临床研究的定义，IV期临床试验为新药上市后应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
因此，新药上市后的临床研究即为Ⅳ期临床试验，包括增加适应症试验和上市后疗效再评价试验。国际上少数国家把上市后研究称为“ⅢB期临床试验”。
IV期临床研究要求的 病例数很多，一般为上市前临床研究的5-8倍（2000例），以观察药品安全性和长期有效性为主要目的，注重对特殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者）及临床药物的相互作用的研究。多为开放性研究，IV期临床试验一般不要求设立对照组，设计宽松的入选排除标准。
是不是所有的新药都需要进行IV期临床研究？
《药品注册管理办法》2007版规定未在境外上市的药品，所有化药1、2类应该都要做Ⅳ期。Ⅳ期的资料需要在药品再注册时报送。我们知道CFDA核发的药品批准文号有效期为5年，有效期满，首次申请再注册申请时需要提交IV期临床试验总结报告。
接下来我们来看一个例子。
尽管在上市前的III期临床试验获得了一些临床试验的证据，表明恩度联合化疗可以提高治疗非小细胞肺癌的客观缓解率与疾病控制率，同时延长患者的疾病进展时间和生存时间。但是III期临床试验有严格的入选标准，对于适用人群有较为严格的限制，加之参加试验人群的数量限制，所得到的安全性与有效性的数据较之于上市后的广泛的临床应用有一定的距离。
鉴于此，2006年，先声药业邀请国内肿瘤学科权威孙燕院士、王金万教授主持，对恩度产品进行IV期临床试验。
恩度IV期临床试验通过大样本、多中心的临床试验，在临床适用范围较III期临床试验更为广泛的基础上，对于上市前的III期临床试验的安全性及有效性进行评估。
恩度IV期临床试验，至今在医药圈传为佳话，同时引起国内乃至世界医学界的关注，试验创造了国内制药行业的数个第一：全国范围内第一个开展抗肿瘤药物一类新药的IV期临床试验；第一个具备CFDA备案批文的全国IV期项目；第一家探索IV期再注册规范流程的企业。成为2007年《药品注册管理办法》颁布后，国内第一家成功通过药物再注册的药物，并为国内上市后药品再注册临床试验开辟出一条经验之路。
英国IV期临床试验指导原则规定：
IV期临床试验是干涉性的，主要使用列在生产学科范围内被批准的剂型进行。
可以在门诊也可以在住院患者中进行，无论在病房还是在门诊都应当按照GCP指导原则进行。
既收集安全性数据, 但主要以扩大疗效数据资料为目的。
在多数情况下, 设置阳性对照。
所有临床试验材料由申办者提供。
接下来一起看一下研究者发起的研究，也就是之前提到的IIT研究。
IIT是指由研究者发起的一个或一系列研究，其与制药企业发起的临床研究最大的区别在于，IIT中制药企业不承担主导角色和申办者的职责，仅直接或间接提供试验药、对照药或部分经费。
其研究范围常常是制药企业申办的研究（Industry-sponsored trial，IST）未涉及的领域，例如罕见病的研究、诊断或治疗手段的比较、上市药物新用途等。
研究者发起的临床研究与制药企业发起的临床研究并行，互为补充，才能更好的推进药物研究的深度和广度，更多的获得研究数据，为询证医学提供证据。
IIT在欧盟管理体系中属于“非商业化”临床研究。欧盟各国针对临床研究的管理法规并不因为申办人是研究者还是制药厂家而有所区别。
所有干预性研究（Interventional clinical trial）都必须向所在成员国药政管理部门递交临床研究申请（clinical trial application，CTA）
所有临床试验均须获得所在成员国药政管理部门的批准和伦理批件后才可以进行
申办者向药政管理部门报告可疑非预期严重不良反应，且须有保险和赔偿措施。
IIT中制药厂家不承担申办者职责，但会根据研究申办者的申请信提供试验用药，并在研究结果发表前参与结果的审阅。
欧盟的管理方式优势是能够使所有研究保持较高的水准和质量，劣势是申报手续繁琐，监察稽查要求严格，给学术研究的研究者造成很大的负担。
FDA对IIT是如何监管的呢？
IND试验需在获得FDA许可并经机构审查批准后方可开始，并在FDA的监管下开展；Non-IND试验只需通过机构审查批准，即可在研究所在中心监管下开展，并不需要另行通知FDA。
该体系下，IIT也被分为IND-IIT和Non IND-IIT，IND-IIT需递交IND申请；Non-IND-IIT研究的发起和实施不受IND法规约束，无需向FDA申报，但需要通过机构审查后进行，由大学和医院等学术机构自行管理。
知情同意过程符合美国联邦法规21 CFR 56和50，并且在美国进行的试验需要在Clinical Trials．gov上注册。在该模式下，Non-IND试验得到的数据一般情况下不能用于申报注册。
美国IIT包括说明书内使用的研究、上市后超说明书使用的研究以及新药研究。其中，上市后说明书内使用的研究为Non-IND-ITT，
上市后超说明书使用的研究需要首先判断是否符合豁免IND，如果符合则不需要提交IND申请。
新药研究即为IND-ITT，其申报和监管均需要按照FDA的相关要求进行。豁免IND需要满足以下条件：
试验不为申请新适应症提供支持或为药品说明书的重大改动提供支持。
试验不为处方药广告中重大改动提供支持。
试验不涉及给药途径、剂量、受试人群或者其他显著增加用药风险的因素。
如在肿瘤领域医生对说明书上推荐的使用剂量进行调整、在没有其他有效替代治疗方案的情况下新的联合用药方案、都是临床实践常见的情况。为了更好的利用数据，使得肿瘤患者更早获益，FDA出台了更为详细的专门准对肿瘤领域的豁免IND补充指南。该指南提出：不用于注册或商业为目的的、基于文献或者临床经验、研究者和所在审查机构认为不显著增加受试者风险的临床试验，可由研究者决定是否提交IND申请。
其他国家的监管模式或与美国类似，或与欧盟类似，或介于二者之间。
日本的IIT管理根据临床研究所得数据是否用于新药注册，将临床试验分为注册试验和非注册试验分类管理。
英国虽然是欧盟国家，但在将欧盟管理法规纳入本国法规时，采用了更灵活性的办法，实现了一定程度的分层管理。
澳大利亚对于IIT的管理则采用了折中的模式，研究者先向伦理委员会递交申请，由机构审评委员会审核后再决定该试验是否向药政管理部门递交临床试验申请。
那么我国IIT现状是什么样呢？
目前国内暂无明确针对IIT的相关法规，但基本管理模式与美国类似，即对于新药临床研究以及药物上市后扩大适应症等可能增加受试者风险的研究，无论发起者是制药企业还是研究者或学术机构，均应向CFDA递交新药试验申请，批准后在CFDA的监督下实行并定期提交相关研究资料。其他不增加受试者用药风险、或用药风险已有文献或临床实践支持的IIT，可以通过研究者所在机构学术专业委员会和伦理委员会审评批准后，并在上述机构的监管下进行。
国内一些机构对于IIT的申请流程及监管做了详细的规定：
中国医学科学院血液研究所《研究者发起的临床研究暂行管理办法》
中山大学肿瘤防治中心《研究者发起临床试验运行管理制度和流程》
对于IIT数据的使用，CFDA颁发的《已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》中指出：
高质量的IIT研究结果可以作为支持批准增加新适应症的重要参考。
临床研究机构应具有国家有关GCP法规要求的相应资质并有丰富的临床研究经验。
主要研究者(principal investigator，PI)也应具有国家有关GCP法规要求的相应资质和丰富的临床研究经验，并在同行评议中获得较高学术地位。
提供的资料应包括伦理委员会批件、详细的方案、（病例报告表，CRF）、临床研究报告和统计分析报告。
该研究应有严格、规范的质量管理体系，监查、稽查程序和记录。
IIT是药物生命周期管理中的重要研究内容，也是促进对药物和治疗方法新认识的重要手段之一。对于此类研究的管理法规既要确保研究的科学性和受试者的利益不受侵害，又要具备一定的灵活性，从而充分调动研究者的积极性，开展高质量、高水平的临床研究，并转化科研学术成果进一步促进药物研发。
目前各国针对IIT的管理法规和模式有很大差异，但总体呈现出依据研究对受试者的风险大小进行分类、或按照药品上市许可和已有医疗实践状况进行风险分层管理的趋势，兼顾科学和伦理，平衡促进和监管。
我们再来学习一下非干预研究。
非干预性研究在欧盟的定义是已经上市的医学产品的相关研究，受试者的治疗分配并不是根据事先规定好的研究方案所进行的，而是遵循实际的临床实践决定患者用哪个研究方案。没有额外的诊断或者监察的程序，应用流行病学的方法去分析收集的数据。
通常分为两类，一类是回顾性研究，指从疾病数据库中或者病历中收集需要的数据进行分析；另一类是前瞻性研究，需要入选合适的病人，然后收集记录相关的临床数据。
现在我们来举两个关于非干预研究的例子。
PIONEER 是首个关于 EGFR突变率流行病学的研究，研究覆盖了亚洲多个国家和地区。
ICAN研究广东省人民医院的吴一龙教授牵头的，中国完全性切除肺腺癌患者的EGFR突变状态和临床疗效（一项非干预研究）。
从这两个例子可以看出，非干预研究是从疾病的角度而非从药品的角度来设计研究的。非干预研究回答的问题，比如中国某个疾病某个地区发病率多少？达标率是多少？治疗模式是什么？与指南相比，治疗模式是否最优化？等等。通过非干预研究，我们可以揭示疾病的负担，从而找到未满足的医疗需求。
下面一起看一下注册登记研究。
病例登记是一个有组织的系统，为达到一种或更多种预定的科学、临床或政策目的，利用观察性研究方法收集统一的数据（临床或其他）来评估某一种特定疾病、状况或暴露人群的特定结局。病例登记和随机对照试验（RCT）两种研究,在评价患者转归方面扮演重要互补的角色。
美国卫生健康研究与质量管理署（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRO）为了帮助注册登记研究者提高注册登记设计、执行、数据分析、结果说明及研究质量评估的能力，多方合作编著《评估患者结局注册登记指南》。
注册登记用于疗效评估和决策的时间还相对较短，方法学的系统性、技术上的完善、以及有关的法规条款等，还在发展中。中国（和许多其他地方）尚无统一的指南。登记注册的质量和有效性有待评估和提高，研究结果推广有待完善，需促进注册登记数据间的协作，特别是以评估药品安全性为目的的。
以上我们一起分享了有关药物上市后研究的一些内容。我们开展一项临床研究，最终的目的也是希望获得临床试验结果，从而改变临床实践。就好比一粒种子，经过播种、浇水、施肥，最后结成硕果累累。文章的发表就好比我们研究最终结出的果实，也需要我们去认真规划，筹备。
对于一项科研成果，我们不发表，就等于不存在，就像我们的临床试验界的名言，没有记录就没有发生。对于科研人员来讲，没有论著发表，职业生涯将难以为继。
基于以上，我们知道文章发表的重要性是不可小觑。因此我们需要着重去对文章的发表时机、发表内容、发表形式等做相应的规划。
发表的第一步就是临床试验注册。
临床试验注册是指一种新药或者干预措施的临床试验的起始阶段，需要在公共数据库上公开其所有的设计信息，并跟踪已注册试验的结果。使临床试验的设计和实施透明化，让所有人都可以通过网络免费查询和评价注册的临床试验。
2004年11月，由世界卫生组织（WHO）牵头建立国际临床试验注册平台（ICTRP），之后英国、美国、澳大利亚都纷纷成立了自己的临床试验注册中心。
2005年在四川大学华西医院建成了中国临床试验注册中心（ChiCTR）
任何以人为对象的前瞻性临床试验，都应该先注册后实施。
我们为什么要进行临床试验注册呢？
对于前瞻性有干预内容的临床试验，如果没有预先在规定网站上注册，那么包括《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》Lancet、JAMA《美国医学会杂志》BMJ《英国医学杂志》在内的许多国际期刊都将拒绝刊登此类文章。目前有600多家医学杂志都要求遵循这个原则。
2004年9月ICMJE（国际医学期刊编辑委员会）发表宣言，对前瞻性临床试验实行注册制度，而且要在试验开始实施前，即第1例受试者被纳入之前就要注册。
如何注册ClinicalTrials.gov呢？
ClinicalTrials.gov是美国政府创建的第一个临床试验资料库，而且同时提供试验注册服务，2004年后开始对国际上的临床试验开放
ClinicalTrials.gov被列为公开化、国际化临床试验注册的典范。
通常注册个人PRS账号两个工作日之ClinicalTrials.gov就可生成账号并通过电子邮件说明如何在PRS上注册临床试验。这个注册guideline描述的非常详细。
另外我们谈到了华西医院的中国临床试验注册中心（ChiCTR），ChiCTR作为世界卫生组织国际临床试验注册平台一级注册机构，依托卫生部中国循证医学中心、和国际临床流行病学网、华西资源与培训中心，联合 多家核心期刊（现增至 52 家）于2006 年4 月发起成立了中国临床试验注册与发表协作网。2004年开始筹建，2005年开始受理注册申请。2007 年 7 月 25日，临床试验注册中心在四川大学华西医院开始运行。
临床试验注册后，我们的研究就可以开展了，入组、监察、数据管理、统计分析、撰写CSR之后我们就要着手开始论文撰写了。
其实建议论文的发表计划还是应在项目启动后就应着手去做，而不是在等结果出来后看到结果好我就去发表，不好我就捂着不发。我们应该根据研究的具体情况，与PI沟通确认相应的发表时机、发表内容、确定了发表时机、发表内容等，接下来就是要做writing的具体工作。
那么文章撰写的基本要求有哪些？
Clear：思路清晰，概念清楚，层次清楚，表达清楚。
Complete：内容完整、结构完整均匀、切忌虎头蛇尾，有始有终。
Correct：科学内容正确（不出错），资料数据正确（数据可靠、可信）、语言正确（无语法错误）。
Concise：论述深刻、充分揭示了其科学内涵、使用定量方法。
由于时间有限，我们只能将概念性的内容和大家分享，大家有什么具体的问题我们等下可以一起讨论交流。希望我们在临床研究繁花似锦的道路上，结出累累硕果。。。。。
我今天的演讲结束了，谢谢大家！
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