儿童颅脑肿瘤

文/林志雄.首都医科大学三博脑科医院

目前，儿童颅内肿瘤的病因并不十分清楚。①有些与胚胎残余组织的异位发育有直接关系，如颅咽管瘤、皮样囊肿等；②有些与遗传因素有关，如神经纤维瘤；③有些与成人类似，如基因突变、癌基因和抑癌基因的异常表达与脑肿瘤的发生有关；④另外还有一些则与化学物质的致癌作用、致癌病毒如乳头状瘤病毒的致癌性有关；⑤有的是在儿童接受某些治疗后诱发了另一种肿瘤的发生。不过，具体到某种具体儿童颅内肿瘤发生的确切原因，目前尚不能确定。尽管某些遗传性癌症综合征赋予了儿童颅脑肿瘤一定的遗传易感性，但是儿童颅脑肿瘤的发生发展也遵循了较为普遍的肿瘤发病观点——肿瘤是多种遗传因素的累积共同作用的结果，癌基因的活化与抑癌基因的失活是其重要因素。

分子生物学特点·脑胶质瘤

尽管儿童颅脑肿瘤的分子生物学研究远不如成人肿瘤那么深入，但是，广大研究者们对儿童脑胶质瘤的分子生物学研究还是开展了大量的探索工作。

毛细胞型星形细胞瘤发生发展的遗传易感性

毛细胞型星形细胞瘤的发生、发展具有某些遗传易感性，约15%的常染色体显性遗传性神经纤维瘤病1型（NF1）患者易发生毛细胞型星形细胞瘤，特别是视神经和视交叉的毛细胞型星形细胞瘤，以及弥漫性星形细胞瘤。相反，多达1/3的视束毛细胞型星形细胞瘤患儿患有NF1。

MAPK

有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号也出现在几乎所有散发的毛细胞型星形细胞瘤中。

BRAF

在迄今为止发现的毛细胞型星形细胞瘤最频繁的基因事件中，可以确认BRAF是儿童毛细胞型星形细胞瘤发病过程中重要的致癌基因。

MGMT

弥漫性星形细胞瘤在儿童中的发生率较毛细胞型星形细胞瘤低6～7倍，弥漫性星形细胞瘤恶性进展仅在约10%的儿童中被观察到，而在成年人这一概率为60%～70%。

O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）后天沉默的发生率，是成人弥漫性星形细胞瘤中的另一常见事件，目前尚不能确定在儿童脑胶质瘤患者中也发挥作用。

p53

p53基因突变是健康成人低级别星形细胞瘤中最常见的基因改变，但在儿童中却并非如此。

p53蛋白的变异和无功能蓄积是唯一常见的、在儿童和成人胶质瘤中发生频率相同的变异。

在患儿中，p53基因高表达与低生存率显著相关。相对于高级别星形细胞瘤来说，p53突变几乎很少发生在低级别星形细胞肿瘤中。

小儿胶质母细胞瘤虽然在组织学上与成人胶质母细胞瘤难以区分，但是其分子学特征与成人有很大不同。

p53突变在成人的继发性胶质母细胞瘤中是一个标志性的分子生物学事件，而在儿童中却是常发生在原发胶质母细胞瘤中。

p16与Rb途径失活

在成人胶质母细胞瘤中，约有85%的肿瘤有p16基因变异，从而在功能上使Rb途径失活。相对而言，我们只有在不到25%的小儿胶质瘤中观察到了Rb肿瘤抑制途径的失活。

微卫星不稳定性

对成人而言，高级别胶质瘤中微卫星不稳定性出现普遍缺失。而对于儿童来说，大约25%的间变性星形细胞瘤显示微卫星不稳定表型，这将导致不同DNA错配修复基因的突变。

EGFR

表皮生长因子受体（EGFR）基因的异常扩增是成人胶质瘤中最常见的基因改变，其中包括成人原发性胶质母细胞瘤，但是其在儿童肿瘤中却较少见（＜10%）。不过，EGFR免疫反应增强可见于80%的儿童肿瘤，提示了这种基因活化的不同机制。

PTEN

同样，在成人原发性胶质母细胞瘤中可出现PTEN抑癌基因在10q23位点上的高频突变，但在儿童胶质母细胞瘤中却很少有这样的突变。虽然多达80%的儿童胶质母细胞瘤的10q23位点上出现亨利氏袢，但是纯合子缺失只出现在少数病例中（约8%）。如果发现有PTEN基因突变，则预示着儿童肿瘤患者不良的预后。

其他

近来，我们通过比较胶质母细胞瘤mRNA表达谱在儿童和成人中的差异发现，儿童胶质母细胞瘤细胞可分两组亚群：一组与MAPK和AKT通路的活化有关，患者预后很差；而另一组MAPK和AKT信号未激活，患者预后较好。而且，后者与成人胶质母细胞瘤存活期较长患者的基因组指纹特征并不同。在同一项研究中，YBX1过表达特异性出现于儿童胶质母细胞瘤，这预示这些肿瘤中EGFR过表达的一个新的机制。