HCV药物研发进展综述(一)：丙型肝炎与抗丙肝药物
导读：丙肝病毒感染全球流行，是肝硬化和肝癌的主要原因。然而过去人类并没有特异的丙肝治疗药物，自2011年FDA批准2个NS3/4A抑制剂上市后，在2013和2014年全球爆发式的批准上市了疗效惊人的抗丙肝药物和抗丙肝药物组合。2013年和2014年，全球包括5个单药、3个复方药在内共批准上市8个新分子实体用于治疗丙肝。其中包括了疗效惊人并在市场销售上的表现堪称史诗级的新药索非布韦（Sofosbuvir）。文内所涉药物统计自药渡网，截止时间2015年12月31日。
本文将分6期向大家介绍一下丙肝和抗丙肝药物的现状与研发进展，同时还对比解析了一下国际上现行的主要抗丙肝治疗组合，最后和大家聊聊中国丙肝的现状和治疗选择。
第一期：丙型肝炎与抗丙肝药物
第二期：NS3/4A蛋白酶抑制剂研究进展
第三期：NS5A抑制剂研究进展
第四期：NS5B抑制剂研究进展
第五期：国际上主要抗丙肝治疗组合解析
第六期：中国丙肝现状和抗病治疗选择
1. 病毒性肝炎
肝炎是我们日常生活中经常听到的名称和疾病，而平时咱们所说的肝炎一般都是病毒性肝炎。病毒性肝炎是病毒感染引起的，肝细胞损伤及之后免疫系统对肝细胞进行攻击导致的急慢性肝炎（图1）。研究表明，病毒性肝炎对肝的损害主要源自与免疫系统对机体的攻击。
图 1 病毒性肝炎是病毒感染引起的
病毒性肝炎主要分甲到戊5种肝炎，他们的特点如表1。
2. 丙型肝炎
丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的。而丙肝病毒感染流呈全球流行状态，是导致肝硬化和肝癌的最主要病因（图2）。
图 2 丙肝病毒感染进展
世界卫生组织（WHO）最近数据显示，丙肝病毒全球流行率约为3%，感染人数近2亿，其流行率在不同的国家和地区表现出很大的不同（图3）。
图 3 HCV疫情分布 （数据来自 http://www.natap.org/）
据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，从2006年的70681例，急速增长到2012年的201622例，虽在之后稍微稳定在20万出头，但总趋势仍不乐观（图4）。
图 4 中国丙肝感染情况 （数据来自卫生部官网）
血液和体液传播是HCV感染的主要途径，静脉吸毒与性传播是感染HCV的高危行为。同时约有10%-30%的感染由于不明原因（图5）。
图 5 丙肝传播途径
HCV暴露后1-3周，血清中可检测丙肝RNA，急性感染患者多数无症状，并且其中有55%-85%转化为慢性感染。
HCV病毒血症持续6个月未清除者为慢性感染。慢性HCV感染可以引起肝硬化和肝癌等，是终末期肝脏疾病的主要原因之一。
3. 丙肝病毒
丙肝病毒（HCV）是黄病毒科中嗜肝病毒属中唯一成员，直径约为55-65 nm球形颗粒，外有脂质囊膜和棘突结构，内有核心蛋白（core）和RNA组成核衣壳（图6）。
图 6 丙肝病毒结构示意图
HCV与其他RNA病毒一样，有不同的基因型和亚型，目前全球鉴定出6种基因型和50多种亚型，每种基因型核酸序列差30%以上，亚型间差约15%（图 7）。
图 7 HCV基因型分布 （数据来自 http://www.natap.org/）
4. 丙肝病毒基因组
HCV是正链RNA病毒，基因组由约9600个核苷酸组成，包括一个两端非编码区即核糖体进入序列（IRES）、一个阅读框（ORF）。HCV基因组含10个基因，表达产生10个结构（核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、离子通道蛋白P7）和非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）。见图 8。各蛋白功能见表2。
图 8 丙肝基因组结构 （数据来自 wilipedia）
5. 丙肝病毒生活史
包膜蛋白识别肝细胞表面受体介导病毒摄入细胞，释放正链RNA；
进入的病毒RNA还在NS5B的介导下进行复制；
进入细胞和复制后的病毒RNA通过IRES介导翻译合成多聚蛋白，在经过NS3/4A蛋白酶水解成病毒蛋白；
新合成的病毒RNA与病毒蛋白装配和成熟释放。
具体请见图9。
图 9 丙肝病毒生活史 （数据来自 https://thebileflow.wordpress.com/）
6. 抗丙肝药物及其靶点
过去丙肝治疗的标准方法是聚乙二醇化的干扰素α（PEG-IFN α）与广谱抗病毒药利巴韦林（RBV）联用。这方法虽然毒性大周期长，但是还是能取得不错的治疗效果的，HCV-1a型丙肝持续病毒应答率（SVR）大于70%。目前在我国等很多亚洲国家该疗法能然是主要的治疗手段。
近年来默沙东、艾伯维、吉利德和BMS等公司相续开发出抗丙肝新药和新的治疗组合，取得了惊人的疗效，使得丙型肝炎这一疾病测定被人类攻克。
随着HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂的开发，不但丙肝治愈成为可能，而且排除干扰素和利巴韦林的治疗方案减少了对诸多禁忌症。
图 10 已上市抗丙肝药物及其靶点
NS3/4A是HCV病毒的蛋白水解酶。HCV基因组可翻译成一条含10个基因产物的多聚肽链，需要NS3/4A水解成病毒蛋白单体，从而组装成病毒颗粒完成病毒生活周期。NS3/4A蛋白酶抑制剂是最早开发并有药物上市的HCV特异的抗病毒药物。
NS5A是HCV病毒非结构蛋白，其功能并没有明确，已知其是病毒生活周期所必需，病毒复制对其抑制高度敏感（体外抗病毒活性超强），被认为和病毒复制复合物形成和病毒与宿主互作有关。
NS5B是病毒RAN聚合酶，抑制NS5B直接抑制病毒RNA合成。第一个批准上市的NS5B抑制剂索非布韦（Sofosbuvir），对多个基因型HCV感染疗效惊人，上市后创下了一个又一个记录，成为至今为止唯一一个上市首年全球销售突破100亿美元的药物。
从抗病毒策略来看，病毒对宿主的识别、侵入、病毒复制和成熟释放，以及宿主对病毒的免疫反应等过程都可以作为抗病毒的靶点。事实上也是，病毒识别、宿主反应的Cyclophilin抑制剂都曾被研究过，特别是Cyclophilin抑制剂目前有药物Alisporivir甚至进入III期临床试验。 Cyclophilin抑制剂是宿主靶向的抗病毒结合蛋白，可以增强干扰素和利巴韦林联合疗法的抗病毒活性。但随着NS3/4A、NS5A和NS5B抑制剂的成功与陆续推出，其他靶点的药物研究前景堪忧。
