Cell Res:中科院健康所金颖研究员和同济大学张勇教授课题组合作揭示SOX2介导的细胞命运决定机制
期刊名：none日期：2016-02-01
DOI：10.1038/cr.2016.15 中国科研用户发表 作者：金颖与张勇
2016年1月26日，国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》在线发表了中国科学院健康科学研究所金颖研究员课题组与同济大学生命科学与技术学院张勇教授课题组题为“Comprehensive profiling reveals mechanisms of SOX2-mediated cell fate specification in human ESCs and NPCs”的研究论文。中国科学院博士生周辰琳与同济大学杨晓勤博士为本文的共同第一作者。中国科学院健康科学研究所金颖研究员与同济大学生命科学与技术学院张勇教授为这项研究的共同通讯作者。
转录因子SOX2在哺乳动物器官早期发育中发挥重要的作用，是调节哺乳动物胚胎发育的必要因子。作为在多种干细胞，尤其是胚胎干细胞(ESC)与神经前体细胞(NPC)分化过程中的一个关键的调控因子，SOX2如何实现其基因表达调控功能，以及在两种细胞间调控机制的差异，目前尚不完全清楚。
这项合作研究通过产出hESC与hNPC中SOX2的ChIP-seq数据，鉴定了两种细胞在基因组上共有的，以及各自特异的结合位点。进一步的靶基因功能富集分析结果显示SOX2可通过不同的作用方式，实现对Wnt信号通路的抑制从而分别调控胚胎干细胞与神经前体细胞中神经发生相关的生物学过程。同时，比对分析人与小鼠SOX2的ChIP-seq数据的结果显示，SOX2在对Wnt信号通路的调控即有物种间的保守性，也存在物种的特异性。而在人类胚胎干细胞中，ChIP-seq以及RNA-seq数据结果显示SOX2可调控WLS与 SFRP2基因的表达从而抑制Wnt信号通路。另外，质谱数据与生物信息学分析结果显示，基因组上部分SOX2的结合位点富集了染色质异构体H2A.Z，这提示SOX2可能与H2A.Z发生相互作用，从而调控ESC发育相关基因的表达;进一步的研究显示，这一基因表达调控方式可通过招募Polycomb Repressive Complex 2(PRC2)来实现。
这项合作研究通过高通量组学数据的产生和整合，不仅揭示了转录因子SOX2在人类胚胎干细胞和神经前体细胞中的结合位点，以及调控的基因和富集的生物学通路的差异，而且还发现了参与胚胎干细胞中Wnt信号通路的SOX2的新靶点。并提出了SOX2与H2A.Z及PRC2的相互作用，进而调控基因表达的新观点。
原文链接：
Comprehensive profiling reveals mechanisms of SOX2-mediated cell fate specification in human ESCs and NPCs
原文摘要：
SOX2 is a key regulator of multiple types of stem cells, especially embryonic stem cells (ESCs) and neural progenitor cells (NPCs). Understanding the mechanism underlying the function of SOX2 is of great importance for realizing the full potential of ESCs and NPCs. Here, through genome-wide comparative studies, we show that SOX2 executes its distinct functions in human ESCs (hESCs) and hESC-derived NPCs (hNPCs) through cell type- and stage-dependent transcription programs. importantly, SOX2 suppresses non-neural lineages in hESCs and regulates neurogenesis from hNPCs by inhibiting canonical Wnt signaling. In hESCs, SOX2 achieves such inhibition by direct transcriptional regulation of important Wnt signaling modulators, WLS and SFRP2. Moreover, SOX2 ensures pluripotent epigenetic landscapes via interacting with histone variant H2A.Z and recruiting polycomb repressor complex 2 to poise developmental genes in hESCs. Together, our results advance our understanding of the mechanism by which cell type-specific transcription factors control lineage-specific gene expression programs and specify cell fate.