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多文聚焦肿瘤转移，从遗传、细胞到分子...（含资源下载）

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作者：解螺旋.子非鱼

转载需授权注来源：解螺旋，医生科研助手

肿瘤是威胁人类健康的头号杀手。肿瘤转移对癌症患者而言无疑是雪上加霜，因为肿瘤一旦转移，治疗就成为难题。今日CNS多篇文章都在关注肿瘤转移问题，科学家们试图从遗传、细胞及分子机理上去揭开肿瘤转移神秘的面纱，为抗肿瘤药物的研发和临床治疗的方向奠定了基础。（回复“转移”下载相关文献原文）

转移形式

肿瘤转移的“先锋部队”

David Lyden研究团队认为肿瘤细胞可分泌一些包含蛋白或RNA的囊泡颗粒即外泌体（exosomes，不超过10nm）做为肿瘤转移的先锋部队。肿瘤来源的外泌体通过致瘤性蛋白或整合素改变转移位点的微环境，将该位点的细胞驯化成能够滋养肿瘤细胞的状态，为原发性肿瘤细胞的转移定植做充分的准备。这个看法为抑制肿瘤转移提供了新的药物靶点。

参考文献：Tumor cells maysend out tiny vesicles that prime organs for cancer to spread

“单兵作战”or“众志成城”

一般认为肿瘤转移是由原发性肿瘤的单个细胞引发的，然而通过对动物模型或者临床数据发现肿瘤细胞的成簇运动，可以更高的效率引起肿瘤细胞转移。该研究团队聚焦乳腺癌，发现当肿瘤细胞成簇转移时，肿瘤细胞会进行基因重塑，使其具有基质表皮细胞的特性（如表达角蛋白K14和P钙黏蛋白）。这证明了表皮黏附复合物在肿瘤转移过程中的重要性。

参考文献：A collectiveroute to metastasis: Seeding by tumor cell clusters

转移原因

肿瘤微环境改变—缺氧环境

缺氧是肿瘤微环境最显著的标志之一。临床上，缺氧及缺氧诱导的转录因子HIF-1和HIF-2的表达与肿瘤远距离转移和肿瘤低生存率密切相关。当细胞处于正常低氧状态时，HIF-α在脯氨酰羟化酶（PHD）、氧气、亚铁离子的作用下进行羟化，进而被VHL蛋白结合并传递给蛋白酶体进行降解。当细胞处于缺氧环境中，HIF-α羟化被抑制，稳定性增强且被转移至细胞核内与ARNT蛋白形成二聚体，在转录共刺激因子p300/CBP的共同作用下，成百上千个肿瘤相关基因被转录，促进肿瘤细胞转移。

参考文献：Hypoxic control of metastasis

免疫系统的“背叛者”—中性粒细胞

中性粒细胞作为血液中最丰富的免疫细胞，可保护机体免受感染，促进伤口愈合，一直都被认为是肿瘤治疗的抗癌卫士。但是最新的研究表明中性粒细胞是肿瘤转移的“帮凶”。原发性肿瘤在进行性生长后可分泌IL-17、G-CSF和HMGB1来干扰骨髓里的粒细胞生成，促使中性粒细胞由抗肿瘤状态转变为抑制免疫反应的不成熟状态，并分泌蛋白酶体降解血小板反应蛋白（具有抑制肿瘤发生的过程）和释放出促进细胞起始转移（MIC）的白三烯。同时，它还能刺激肿瘤细胞扩增和抑制抗肿瘤T细胞免疫反应。

参考文献：How neutrophils promote metastasis

蛋白分子“主谋”—PIPNC1

致瘤性效应蛋白的增强分泌是肿瘤细胞的特性之一。研究人员通过动物体内实验分离出一种在侵袭性癌细胞（如结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等）高表达的蛋白质PITPNC1，可促进癌细胞扩散。PITPNC1结合高尔基体（Golgi）上的PI4P蛋白后可募集RAB1B蛋白（GTPase），进而提高细胞内GOLPH3的含量，促进Golgi的扩展延伸和增强囊泡释放。肿瘤囊泡中含有的HTRA1,MMP1,FAM3C,PDGFA和ADAM10蛋白对促进肿瘤细胞侵袭周围组织和肿瘤血管的生长有着重要的作用。

参考文献：PITPNC1 Recruits RAB1B to the Golgi Network to Drive MalignantSecretion

最新进展

肿瘤拦截者—SCS巨噬细胞

肿瘤细胞通过肿瘤衍生的胞外囊泡（tEVs）进行肿瘤-宿主细胞之间的信号交流。经研究发现，tEVs通过淋巴管进行有效扩散，并富集在附近的淋巴结中。tEVs可优先与被膜下淋巴窦（SCS）巨噬细胞结合。而SCS巨噬细胞（CD169+）在淋巴结周围形成一层保护膜，挡住了输送肿瘤tEVs的入口，形成了一个暂时性的保护性屏障。一旦肿瘤进行性生长或者接受化疗及免疫治疗时，该屏障即会被破坏，tEVs进入淋巴结并与B细胞结合，促使B细胞分泌促肿瘤生长的抗体。

参考文献：SCS macrophagessuppress melanoma by restricting tumor-derived vesicle–B cell interactions

肿瘤转移的“燃料”—糖尿病治疗药物

降血糖的二肽酶抑制剂（DPP-4I）如沙格列汀和西格列汀和治疗糖尿病神经炎药物α-硫辛酸虽然不影响肿瘤的发生率，但是却可以促进肿瘤转移。这些药物具有抗氧化特性，通过抑制KEAP1-C151依赖的泛素化降解途径来延长核因子NRF2介导抗氧化反应来上调细胞转移相关蛋白的表达，增强肿瘤细胞迁移。证明了NRF2可以成为肿瘤转移的潜在分子标记和新的治疗靶点。

参考文献:NRF2 activation by antioxidant antidiabetic agents acceleratestumor metastasis

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