周玉杰：生物可吸收支架在中国的现状与未来
冠脉介入治疗的四次技术革命
1977年Gruentzig教授完成了世界上首例经皮冠状动脉腔内血管成形术（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA），标志着冠心病治疗进行介入时代，因此PTCA也被成为冠脉介入治疗的第一次技术革命。1986年，Sigwart教授完成了世界上首例冠状动脉支架置入术，随后在20世纪90年代金属裸支架（Bare Mental Stent, BMS）应用于临床，这一介入治疗的又一里程碑，标志着冠脉介入治疗的第二次技术革命，进入经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention, PCI）时代。1999年，第一代药物洗脱支架（Drug Eluting Stent, DES）Cordis Cypher的出现又为冠脉介入治疗注入了新的希望，DES的出现也标志着冠脉介入治疗的第三次技术革命。DES的药物涂层由于同时抑制或延缓内皮修复，导致内皮覆盖支架不良，使血小板容易聚集于支架表面，从而增加了支架内晚期血栓的风险，同时其永久存在的聚合物涂层也有引起血管炎症反应的可能，一定程度上抵消了其降低支架内再狭窄的作用。基于此，冠脉介入治疗的第四次技术革命应运而生，生物可吸收支架(Bioresorbable stent, BRS)的出现标志着介入治疗技术的又一次腾飞。
生物可吸收支架在中国
从2006年启动的ABSORB cohort A研究开始，ABSORB系列研究从单组试验到全球多中心的随机对照试验，均已证实生物可吸收支架的有效性和安全性，这其中最受国人关注的是单独针对中国人群进行的ABSORB China试验。2013年启动、2015年发表在JACC上的ABSORB China研究旨在评价BRS造影有效性及临床安全性及有效性，研究共入选中国24家中心的480例患者，按1：1的比例分为两组（241例接受BRS治疗，239例接受EES治疗），两组患者手术即刻的器械成功率为98.0％ 和99.6％（p=0.22），手术成功率为 97.0％和98.3％（p=0.37）。1年随访结果显示，主要终点病变节段内的平均晚期管腔丢失在BRS组和EES组分别为0.19±0.38mm和0.13±0.38mm，差异为0.14mm，达到试验预设的非劣效性统计学标准（差异不大于0.15mm）。同时，两组患者靶病变失败率为3.4％ 和4.2％（p =0.62），明确或可能的支架血栓发生率0.4％ 和0.0％（p =1.00），均无明显统计学差异。该研究首次证实了生物可吸收支架在国人体内的有效性和安全性，就目前来看，其表现不劣于常用的金属药物涂层支架。
在ABSORB BRS等系列研究如火如荼的进行时，我国也已经开始自主研发国产生物可吸收支架。其中葛均波院士带领团队研制出完全可降解聚乳酸Xinsorb支架，在2012年证实其于动物试验中的有效性和安全性后，于2013年9月5日率先完成了首例自主研发的完全可降解聚乳酸Xinsorb支架的手术，标志着我国介入治疗第四次技术革命的到来。2014年7月，“Xinsorb生物全降解冠脉雷帕霉素洗脱支架系统确诊性临床试验”进入临床。2016年发表的Xinsorb的初期研究共纳入30例单支病变的患者，并接受3.0 × 12, 15, and 18 mm三种规格的Xinsorb生物可吸收支架，手术成功率和器械成功率均为100％，27例患者在6个月时接受了造影随访，结果显示没有患者发生MACE、支架内血栓或支架内再狭窄，支架内和支架边缘的晚期管腔丢失分别为0.17 ± 0.12mm和0.13 ± 0.24 mm，在19例接受IVUS及OCT检查的亚组分析中，其6个月随访时IVUS显示的血管腔面积、支架管腔面积和内膜面积分别为6.27 ± 0.69 mm²、6.48 ± 0.70 mm²和0.20 ± 0.09 mm²，器械内狭窄为3.1 ± 1.3％，OCT显示的97.9％的支架有完整结构，95.9％的支架结构被内膜覆盖。Xinsorb初期研究结果显示了国产可吸收支架良好的有效性和安全性。
生物可吸收支架——安全性遭到质疑
2016年发表在Lancet的一篇META分析纳入了包括ABSORB China、ABSORB Japan、ABSORB II、ABSORBIII、TROF II和EVERBIO II在内的六项临床试验，共纳入2337名接受ABSORB生物可吸收支架的患者和1401名接受Xience金属药物涂层支架的患者，分析结果发现在平均12个月的随访终点时两组患者在靶病变再次血运重建（OR 0.97 [95％CI 0.66-1.43]; p=0.87）、靶病变失败（OR 1.20 [0.90-1.63]; p=0.21）、心肌梗死（OR 1.36 [0.98-1.89]; p=0.06）和死亡（OR 0.95 [0.45-2.00]; p=0.89）的发生率上均没有明显统计学差异，但是在明确或可能的支架血栓发生率上，可吸收支架组的发生率是金属药物涂层支架的2倍多（1.3％vs0.5％, OR1.99 [1.00-3.98]; p=0.05），并且拥有更高的早期支架内血栓（1-30天）发生风险（OR3.11 [1.24-7.82]; p=0.02）。当然仔细分析会发现生物可吸收支架组的血栓时间主要集中在ABSORBIII试验中的小血管病变中，此类病变生物可吸收更容易出现支架膨胀不全的现象。
同年，Lipinski等发表在JACC的另一篇META分析除了纳入上述六项研究外，还加入了其他注册研究，如GHOST-EU，总共纳入8351名接受ABSORB生物可吸收支架的患者和2159名接受金属药物涂层支架的患者，分析结果与之前类似，生物可吸收支架组的支架内血栓发生率接近金属药物涂层支架组的两倍(RR 2.11; 95％ CI 0.99-4.47)，研究者采用5种统计模型评估此差异，仅有1种模型显示出明显的统计学差异。
尽管两项META分析提示我们生物可吸收支架可能存在支架内血栓，尤其是早期支架内血栓发生风险高的情况，但是由于目前可吸收支架的样本量还是太少，还不足以明确得出植入生物可吸收支架增加支架内血栓发生的结论，但是却提醒所有介入医生在植入生物可吸收支架时要更加细致，进行充分的预扩张和后扩张。
通过以上研究结果，提醒我们在生物可吸收支架的使用上需要注意以下几点：1.选择合适的病变十分重要；2.植入生物可吸收支架前要进项充分的预扩张；3.植入支架后要使用非顺应性球囊进行高压力的后扩张，确保支架完全膨胀、贴壁；4.高度建议使用血管内影像检查（OCT、IVUS）评价支架植入情况。
总结
就目前现有的临床试验而言，无论是ABSORB系列研究，还是其他临床研究，都证实了生物可吸收支架的有效性和安全性，但是相关荟萃分析却提示生物可吸收支架存在早期支架内血栓的风险高等问题。因此，我们认为针对生物可吸收支架的安全性问题，今后还需要更大规模的随机对照研究和更长期的随访观察进行充分评价。目前生物可吸收支架还没有获得美国FDA的批准，Abbott Vascular正在申请上市，其建议生物可吸收支架用于新发的冠状动脉病变，病变长度在24mm以内，血管参考直径在2.5mm-3.75mm之间。同时，新一代的生物可吸收支架也已经成功研发，其支架结构更薄，即将于今年进行临床试验。我们期待着更多关于生物可吸收支架的临床研究，也期待着其生物可吸收支架早日上市广泛应用，使冠脉介入的第四次技术革命真正的应用于临床，服务于患者。
专家简介：
周玉杰教授，医学博士，主任医师，博士生导师，博士后站负责人，现任首都医科大学附属北京安贞医院副院长，北京市心肺血管疾病研究所常务副所长。国家卫计委-国家临床重点专科-老年病科学科带头人，当选“百千万人才工程国家级人选”、“国家有突出贡献的中青年专家”、“北京市卫生系统领军人才”。
擅长复杂、高难度和高风险的心血管疾病介入治疗。获得卫生部认证的冠心病、心律失常、起搏器、先心病四项介入准入证书，并获得冠脉介入及先心病两项全国准入培训师资格。在研国家级、省部级课题20余项；发表论文300余篇，累计SCI影响因子超过150分。当选美国心脏病学院资深委员（FACC）、欧洲心脏病学会会员（FESC）、美国心律学会会员（FHRS)、美国心血管造影与介入治疗学会会员（FSCAI）、中华医学会心血管病学分会秘书长。