病例分享：晚期胃癌二线的治疗，病人家属请不要轻易说放弃！
手机查看抗癌卫士软件，了解更多癌症治疗资讯，掌握用药知识，癌症治疗不在孤独，抱团抗癌，癌症病友家属的互助社区，你还没使用吗！
2014年全球癌症报告显示，我国胃癌新增人数和死亡人数高居世界首位，每年新发病例约占全世界的50%。其中，晚期患者超过60-70%，但针对这部分患者，二线化疗之后缺乏有效的治疗方法。虽然抗HER-2治疗被证明有效，但胃癌中HER-2过表达的比例低，从曲妥珠单抗靶向治疗受益人群有限。
阿帕替尼作为国内首个自主研发的抗血管生成靶向药物，对于部分晚期胃癌患者具有延缓肿瘤生长，提高生活质量的效果。阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者。
病例介绍
患者崔XX，女性，52岁。患者于2014年5月出现腹胀、大便变黑、间断呕吐。2014年8月行胃镜检查，提示胃窦小弯侧前壁延伸至胃角的巨大溃疡，约8cm。活检病理提示为中-低度分化腺癌，免疫组化示HP阴性，HER-2阴性。血常规提示贫血，HGB 70g/L，肝肾功能、凝血功能大致正常。肿瘤标志物检查发现AFP显著升高，达8880ng/ml，CA125为21.3U/ml，CA19-9、CEA、CA242和CA72-4在正常范围内。
图1 2014年8月腹部CT
治疗过程
新辅助化疗
患者于2014年8月至2014年10月接受了3个疗程的XELOX方案化疗，具体剂量为奥沙利铂150mg d1+希罗达1.5g bid d1-d14 q3w。2014年11月行疗效评估，血常规示HGB较前升高，达86g/L。大便隐血阳性。肿瘤标志物检查发现AFP较前进一步升高，达28474ng/ml，CA125为41.4U/ml，CA72-4为18.5U/ml。CT与前比较，胃窦处胃壁弥漫性增厚，局部较前略变薄；胃窦后方多发淋巴结，部分较前增大。胃镜提示巨大溃疡隆起病变基本同前。因此，总体疗效评价为SD。
手术
患者于2014年11月25日接受了根治性远端胃次全切除术+D2淋巴结清扫术。术后病理提示为胃低分化腺癌，Lauren分型为不确定型。病理分期为ypT4aN3aM0，IIIC期。
辅助/一线化疗
2014年12月复查AFP为4312ng/ml。2015年1 月接受XELOX方案（同新辅助治疗）化疗1个疗程。2015年2月再次复查AFP达6137ng/ml，且CT提示新见肝实质内片状低强化密度灶，疗效评估为PD，遂于2015年2月至2015年3月改用TS方案化疗2疗程，具体剂量为紫杉醇150mg d1, 120mg d8+替吉奥2# qd, 3# qnd1-d14，q3w。2015年3月复查AFP高达15030ng/ml，CT提示肝实质内片状低强化密度灶，较前增大。疗效评估仍为PD。
图2 患者AFP的变化情况
二线阿帕替尼单药
一线治疗对肿瘤控制情况不佳，于2015年4月改用阿帕替尼425mg poqd，3天后将剂量调整为850mg poqd。用药期间的不良反应主要为II度高血压，白细胞、血小板减少，I度腹泻，III度蛋白尿和双肩、膝关节疼痛。用药10天后，患者的AFP下降了37%，从56317降至35149ng/ml；1.5个月时AFP下降了74%，肝转移灶增大15%，CT值略降低，疗效评估为SD；3个月时AFP下降了75%，肝转移灶无变化，疗效评估为SD；6个月时AFP下降了84%，肝转移灶无变化，疗效评估仍为SD。
图3 患者阿帕替尼治疗前后的CT肝转移灶变化情况
患者于2015年11月开始出现大量蛋白尿（3-5g/24h），因此将阿帕替尼减量至425mg qd口服，但蛋白尿未见明显减少，遂停药2周（2015年12月17日至2016年1月5日），停药后蛋白尿降至0.72g/24h。2016年1月5日CT提示肝实质内大片状低密度病灶，较前增大110%。肠系膜区、腹膜后多发淋巴结，部分较前明显增大。AFP由7700升高至42000ng/ml。因此本次疗效评估为PD，二线阿帕替尼单药的TTP达到了9个月。
图4 患者尿蛋白的变化情况
图5 2016年1月5日CT
三线阿帕替尼+CPT11
2016年1月至2月，患者开始接受阿帕替尼425mg+伊立替康0.24g d1q3w的三线治疗共2个疗程。2016年3月1日疗效评估为SD，肝左叶及尾状叶低密度影，较前增大17%。从2016年3月起，将剂量调整为阿帕替尼加量至850mg +伊立替康0.24g d1 q3w，又接受了2个疗程的治疗。
图6 2016年3月1日CT
治疗小结
1970年，Bourreille首次报告了AFP阳性胃癌（Alpha fetoprotein producing gastric cancer, AFPGC）肝转移的病例。事实上，胰腺癌、胆囊癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤均可不同程度地产生AFP，其中以胃癌产生的概率最高。国外文献报道AFPGC占胃癌的1.3%至15%。AFPGC更易发生肝脏及淋巴结转移，具有高度侵袭性和恶性生物学行为。
AFP阳性胃癌是指经病理组织学证实的胃癌，伴有血清AFP表达，并排除肝炎肝硬化肝细胞癌及生殖细胞恶性肿瘤等其他可能产生AFP的疾病。也有人认为，AFPGC的诊断应取决于胃癌原发灶或转移灶免疫组AFP的阳性染色。目前公认的诊断依据为胃癌伴血清AFP升高并应结合免疫组化的结果。
胃癌伴AFP升高的原因
肿瘤是消化系统胚胎发育的重演。在胚胎发育过程中，胃和肝均由原始前肠部分衍化而来，而前肠直接与卵黄囊延续。在肿瘤发生发展过程中可能向肝样分化，使产生AFP的潜能得到表达，其组织形态可类似肝细胞癌或卵黄囊肿瘤。此外，胃癌肝转移灶周围肝细胞在增殖再生过程中可产生AFP。这些均是胃癌伴AFP升高的可能原因。
临床特点
AFPGC的症状并无特异性，常见的主诉为反酸、嗳气、上腹痛、黑便和体重减轻等。它常见于老年男性，好发于胃窦部，多表现为Borrmann II型和III型进展期胃癌，且易发生肝脏及淋巴结转移。这类胃癌预后差，晚期中位生存时间小于10个月。对化疗不敏感，与非AFP阳性胃癌相比，其5年生存率更低（9% vs. 44%）。
分子病理学特征
有研究表明，在AFP阳性的胃癌组织中，血管内皮生长因子VEGFR高表达，其表达率为90.5%（19/21）；而在AFP 阴性者中为67.2%（162/241），两者差异显著（p＜0.05）。AFPGC易发生淋巴结转移可能与组织中VEGFR，尤其是VEGFR-C表达明显升高有关, 其高表达可能是导致患者预后不良的原因之一。此外，肝细胞生长因子HGF/c-Met和Ki-67在AFPGC中亦高表达。
目前，阿帕替尼的临床应用仍有许多有待探索的问题。例如：阿帕替尼的获益人群如何确定，相应的依据有病理类型（肠型、弥漫型、混合型）、肿瘤标志物以及临床特征（腹水、AFP阳性）。其次，关于阿帕替尼治疗时机和用药方式的问题，应该一线、二线还是三线用药；应单药还是联合化疗等。再次，阿帕替尼的安全性仍有待进一步评估，特别是针对胃癌原发灶未切除者、高龄患者，剂量应如何调整。
转自《肿瘤瞭望》
