年终盘点：2016年Cell杂志重磅级突破性研究成果
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年终专题系列——Cell杂志重磅研究
我们总是感慨时光过得很快，这不，12月份马上就要结束了，2016年也即将接近尾声，迎接我们的将是崭新的2017年。
2016年三大国际著名杂志Cell、Nature和Science（CNS）依然刊登了很多亮点耐人寻味的研究，本文中小编首先盘点了2016年Cell杂志发表的一些非常有意义的重磅级亮点研究，与各位一起学习！
【1】Cell：最新研究阐述人类肠道菌群与免疫应答关系
DOI： 10.1016/j.cell.2016.10.020
由美国麻省总医院、MIT布罗德研究所、哈佛大学和荷兰两个医学中心德研究人员进行的一项关于阐述健康人体内肠道菌群差异如何影响免疫应答的最新研究发表在国际学术期刊Cell上。同期发表的还有另外两篇关于基因和环境如何影响免疫应答的研究。这些研究是人类功能基因组学计划（HFGP）的一部分。
我们都知道有些人比其他人更易受到感染；有些人会患自身免疫疾病，而其他人却不会。研究人员希望通过研究发现基因，环境因素以及肠道菌群如何影响免疫系统，如何影响人们对疾病的易感性以及如何影响免疫系统对不同病原体的应答。
在这项关于肠道菌群与免疫应答关系的研究中，研究人员分析了500名健康参与者的血液和粪便样本，希望找到对病原体免疫应答的个体差异，肠道菌群的差异以及这两个因素之间如何产生相互影响。
【2】Cell：科学家发现DNA修复的关键酶
doi：10.1016/j.cell.2016.10.001
日前，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自澳大利亚国立大学和德国海德堡大学的研究人员通过研究发现了一种DNA修复过程中的必要组分，该研究或为后期开发新型抗癌药物提供一定的思路。
研究者Tamas Fischer教授指出，当DNA被损伤后，由DNA和RNA组成的混合结构在修复遗传信息上扮演着重要角色，RNAs是一种储存在DNA中短暂的遗传信息副本；文章中，研究者发现，靶向作用混合结构的酶类RNase H对于有效且精确地修复损伤DNA非常关键，研究者表示，该研究或为后期开发新型药物来靶向作用这些酶类提供思路，同时新型药物也能够调节酶类的活性并且阻断或者增强DNA修复途径的效率。
人类基因组中突变的积累往往是驱动和年龄相关疾病及癌症发生的主要原因；我们对DNA修复途径理解地越深入，我们就越能采取措施来调节这些修复通路，并且很有可能开发出预防性的措施来降低多种突变积累的比率。
【3】Cell：重大突破！新分子有效清除肝脏和血液中的脂肪
doi：10.1016/j.cell.2016.09.014
在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心和慕尼黑工业大学的研究人员开发出一种“巧妙的”药物来安全地清除肝脏中的脂肪和阻止血管发生堵塞。就好比是特洛伊木马一样，这种药物利用一种诡计进入肝脏中：它使用一种被称作胰高血糖素的胰腺激素作为运转工具来运送甲状腺激素T3到肝脏中，同时让它远离其他的器官，因而改善胆固醇和脂质代谢，同时避免甲状腺激素产生的典型副作用。相关研究结果于2016年10月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Chemical Hybridization of Glucagon and Thyroid Hormone Optimizes Therapeutic Impact for Metabolic Disease”。
肥胖和糖尿病持续上升代表着我们的社会所面临的一个重大的负担。脂肪肝和动脉粥样硬化是这些代谢疾病常见的后果，但是开发一种高效且又安全的能够逆转肥胖、胰岛素抵抗性、脂肪肝和动脉粥样硬化的药物仍然是全球头等的一项重大的科学挑战。
在这项新的研究中，由代谢专家Matthias Tsch？p（亥姆霍兹慕尼黑中心/慕尼黑工业大学）、Richard diMarchi（美国印第安纳大学）和Timo Müller（亥姆霍兹慕尼黑中心）领导的一个国际小组报道利用胰高血糖素进行肝脏特异性的甲状腺激素T3运送会阻止肥胖、葡萄糖耐受不良、脂肪肝和动脉粥样硬化，同时不会给其他的组织带来副作用。论文共同第一作者Brian Finan说，“尽管几个世纪以来，人们就已知道T3能够降低胆固醇，但是迄今为止，它的有害影响（特别是对骨骼和心血管系统）限制了它的医学应用。”
【4】Cell：改写朊蛋白含义！朊蛋白也能够传递有益性状
doi：10.1016/j.cell.2016.09.017
朊蛋白（prion）因作为导致疯牛病等致命性大脑功能障碍的致病因子而为人所熟知。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，朊蛋白能够有助酵母存活和传递有益性状到它们的后代。相关研究结果发布发表在2016年10月6日那期Cell期刊上，论文标题为“Intrinsically Disordered Proteins Drive Emergence and Inheritance of Biological Traits”。
这项研究表明在酵母---可能其他的有机体，如人类---中，基于蛋白的遗传要比之前所认为的更加广泛，而且可能在进化上发挥着作用。
论文共同通信作者、斯坦福大学医学院化学与系统生物学助理教授、发育生物学助理教授Daniel Jarosz博士说，“在进化上存在一个悖论。我们知道存在相当多的机制来保护遗传密码的完整性并且确保它忠实地传递到未来的子孙后代。但是我们也知道进化上的成功需要适应性。你如何能够让这种需求与用于获得新功能的原材料实在有限的事实相一致呢？”
【5】Cell：利用CAR-T细胞作为微型制药厂治疗B细胞淋巴瘤
doi：10.1016/j.cell.2016.08.032
最近针对免疫疗法和基因工程嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）的使用取得的进展已让人们兴奋不已。历史上，CAR-T细胞免疫疗法旨在给予免疫细胞所需要的信息来更好地将肿瘤细胞识别为外来的并攻击它们，从而增强免疫系统。
在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Hans-Guido Wendel博士、来自法国雷恩第一大学的Karin Tarte及其同事们阐明了CAR-T细胞未开发的起着靶向转运载体作用---即能够作为“微型制药厂（micro-pharmacies）”用于精确的治疗转运---的潜力。相关研究结果于2016年9月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Loss of the HVEM Tumor Suppressor in Lymphoma and Restoration by Modified CAR-T Cells”。这项研究有助人们鉴定一种潜在新的淋巴瘤疗法。
研究人员首次鉴定出一种关键的通路，而这种通路在大约75%的人滤泡性淋巴瘤（B细胞淋巴瘤的一种亚型）中受到破坏：HVEM受体基因在大约50%的病例中发生突变。这些突变破坏一种导致淋巴瘤生长的被称作BTLA的抑制性受体与一种支持性微环境之间的相互作用。
【6】Cell：40年来，首次提出AML白血病治疗新药物
doi：10.1016/j.cell.2016.08.057
在一项新的研究中，来自美国麻省总医院和哈佛干细胞研究所的研究人员鉴定出一种药物化合物可阻止小鼠体内的急性髓性白血病（acute myeloid leukemia， AML）发展，其中AML是一种骨髓癌症，而且人们在过去40年的时间内未开发出针对这种癌症的新药物。相关研究结果于2016年9月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia”。论文通信作者为麻省总医院再生医学中心副主任David Sykes和主任David Scadden。
当造血干细胞和造血祖细胞不能够分化为成体白细胞而是处于一种未成熟的状态时，AML就会产生。这些未成熟的细胞占据骨髓中的空间，将健康细胞挤出，从而使得数量不断下降的健康血细胞更难赶得上身体的需求。
当前的疗法旨在利用毒性化合物---也就是作用强烈的化疗药物---杀死白血病细胞，并且最终会攻击人体，摧毁免疫系统，从而让病人容易患上可能是致命性的细菌感染和真菌感染。
【7】Cell：新型小鼠模型技术或加速HIV疫苗的开发
doi：10.1016/j.cell.2016.07.029
近日，来自波士顿儿童医院等机构的研究者通过研究开发了一种新技术，该技术能够快速产生小鼠模型来供科学家们进行HIV疫苗的检测和开发，诸如这样研究模型或将加速研究者开发AIDS疫苗的进程，而且研究者们希望能够开发出可以产生广泛的中和性抗体来抵御任何突变的HIV毒株，相关研究刊登于国际杂志Cell上。
HIV可以频繁改变其病毒的外壳蛋白，从而有效躲避人类免疫系统的中和作用，当一部分HIV感染者因多年暴露于HIV，机体中产生广谱中和性HIV抗体时，通常就能够促进机体免疫系统对抗体进行修饰来赶上病毒的改变，人类首先会制造出前体抗体，随后这些抗体会通过突变和自然选择来成熟，最终随着时间慢慢变成具有保护性的抗体。
研究者Frederick Alt博士表示，这是一项涉及多个中间抗体的长期过程，该过程对于研究者设计HIV疫苗来保护未感染的个体非常关键。目前仅有一小部分患者能够产生广谱中和性抗体，而且一旦产生抗体，病毒就会整合患者T细胞中的基因组。
【8】Cell：重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制
doi：10.1016/j.cell.2016.07.032
在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所（NCI）和国家过敏症与传染病研究所（NIAID）等机构的研究人员在小鼠肺内，鉴定出一种抗癌免疫反应受到抑制的机制，其中肺部是很多癌症的一种常见的转移位点。通过基因或药物手段抑制免疫细胞的这种氧气检测能力就会阻止肺转移。相关研究结果在2016年8月25日那期Cell期刊上，论文标题为“Oxygen Sensing by T Cells Establishes an Immunologically Tolerant Metastatic Niche”。论文共同通信作者之一是来自NCI癌症研究中心的Nicholas Restifo博士。
癌症转移是大多数癌症死亡的原因。长期以来，人们猜测这种癌症转移过程需要扩散性的癌细胞与它们扩散到的细胞环境之间的合作。这种细胞环境的一种关键组分是局部的免疫系统，该系统能够起着抵抗侵袭性癌细胞的作用。
科学家们已发现作为一种免疫细胞类型，T细胞含有一组检测氧气的蛋白，这些蛋白起着限制肺部炎症的作用。然而，这项新研究表明氧气也抑制T细胞的抗肿瘤活性，因而允许已扩散到肺部的癌细胞逃避免疫检测和建立转移性癌细胞集落。
【9】Cell：干细胞分裂确实会增加癌症风险
doi：10.1016/j.cell.2016.07.045
过去几年发表的计算研究已提出癌症的不同主要风险因素，从干细胞的随机突变到环境致癌物。在一项新的研究中，来自美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院和英国剑桥大学的研究人员在小鼠体内测试了这些理论，发现干细胞中发生的突变确实发挥着一种显着性的作用。相关研究结果发表在2016年8月25日那期Cell期刊上，论文标题为“Multi-organ Mapping of Cancer Risk”。
论文共同通信作者、剑桥大学英国癌症研究中心主任Richard Gilbertson说，“一种观点在科学界流行了好几年---一些人说癌症是‘坏运气’，这是因为干细胞中的突变是偶然产生的，然而其他人声称环境致癌物在癌症产生中发挥更加重要的作用。这种不一致性主要来自于使用不同的数学模型来研究现存的人类癌症和干细胞数据，因此很难梳理出单个因素的影响。因此，我们在真实的实验模型中测试这些不同的观点，其中在这些实验模型中，我们研究了可能促进癌症产生的单个因素。”
【10】Cell：挑战常规！大脑主动地摄取血糖
doi：10.1016/j.cell.2016.07.028
在一项新的研究中，来自德国慕尼黑理工大学等机构的研究人员发现我们的大脑主动地从血液中获取葡萄糖。至此之前，全世界各地的科学家们认为这完全是一种被动过程。在这项新的研究中，他们报道将血液中的葡萄糖（即血糖）转运到大脑内受到所谓的对胰岛素或瘦蛋白（leptin）等激素作出反应的神经胶质细胞的调节，而在此之前，人们认为这种情形只可能是针对神经元的。相关研究结果发表在2016年8月11日那期Cell期刊上，论文标题为“Astrocytic Insulin Signaling Couples Brain Glucose Uptake with Nutrient Availability”。
肥胖发病率的不断增加和与肥胖相关联的2型糖尿病扩散代表着我们社会所面临的重大挑战。目前还没有既安全而又有效的药物来预防或阻止这种疾病的发展。不能开发出足够好的疗法被认为主要是源自一个事实：控制全身代谢的分子机制仍然在很大程度上是未知的。
【11】Cell：重磅！史上首次定量检测完整的人类蛋白质组
doi：10.1016/j.cell.2016.06.041
在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）和美国系统生物学研究所等机构的研究人员开发出人类SRMAtlas（Human SRMAtlas），即靶向识别和可重复地定量预测的人类蛋白质组中所有蛋白质的高度特异性质谱检测方法汇编目录，包括许多剪接变异体、非同义突变和翻译后修饰。利用一种被称作选择性反应监控（selected reaction monitoring， SRM）的技术，研究人员利用166174种已被充分了解的化学合成蛋白特征性肽（proteotypic peptide）开发出这些检测方法。相关研究结果发表在2016年7月28日那期Cell期刊上，论文标题为“Human SRMAtlas： A Resource of Targeted Assays to Quantify the Complete Human Proteome”。论文第一作者为来自美国系统生物学研究所的Ulrike Kusebauch博士。论文通信作者为来自美国系统生物学研究所的Robert Moritz教授和来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Ruedi Aebersold。
SRMAtlas资源在http：//www.srmatlas.org网站上可以免费获取，将有助于公平地开展重点的、假设驱动的和大型蛋白质组规模的研究。研究人员期待这一资源将极大地加快基于蛋白质的实验室生物学发展从而有助理解疾病转化和健康轨迹，这是因为如今在理论上能够鉴定和定量检测出任何样品中的任何人类蛋白。
【12】Cell：牛！单个基因就可帮助抵御神经变性疾病的发生
doi：10.1016/j.cell.2016.07.001
最近，一项发表于国际杂志Cell上的研究报告中，来自格拉斯格大学的研究人员通过研究揭示了细胞如何保护自身免于“蛋白聚集团块”的产生，而这些蛋白团块是引发包括阿尔兹海默氏症、帕金森疾病及亨廷顿氏症等在内的神经变性疾病的根源；本文研究中研究者揭示了基因UBQLN2的特殊角色，以及该基因如何帮助机体移除毒性蛋白聚集物而免于神经变性疾病的发生。
文章中，利用生物化学、细胞生物学及复杂的小鼠模型进行研究，研究人员发现，基因UBQLN2的主要功能就是帮助细胞清除危险性的蛋白聚集物，该基因首先可以缠结蛋白聚集物，随后通过打碎这些聚集物来抑制后期蛋白的聚集。蛋白质团块的形成是机体自然老化过程的一部分，但其正常情况下的缠结和处理过程都是通过基因UBQLN2来完成的；然而当该基因突变或者发生故障时，其就不再帮助细胞清除这些毒性的蛋白质聚集物了，从而就会引发神经变性疾病的发生。
【13】Cell：为何太晚睡觉总会让人感觉睡睡睡不够？
doi：10.1016/j.cell.2016.04.013
最近美国约翰斯霍普金斯大学的研究人员在果蝇中发现一种与睡眠冲动有关的脑细胞，或可解释拖延睡眠时间导致慢性嗜睡的原因。虽然果蝇与人类在外表上存在非常大的差别，但是仍然与人类共有许多相同基因甚至行为，因此这项研究或为解决人类睡眠障碍提供新的见解。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell上。
在这项研究中，为了找到调节睡眠的细胞，研究人员利用基因工程技术在超过500个果蝇品系中激活了小部分神经元，随后检测果蝇的睡眠情况。其中一些品系的果蝇会持续睡眠几个小时，甚至在关闭神经元细胞之后仍然保持嗜睡状态，这表明他们找到了触发睡眠冲动的细胞。
随后研究人员借助荧光显微镜对果蝇大脑中诱导睡眠冲动的细胞进行了鉴别和定位。结果发现了这种叫做R2神经元的细胞，存在于一种椭球体结构中。
【14】Cell：记忆也是可以遗传的
doi：10.1016/j.cell.2016.02.057
科学家们最近发现，我们的生活经历也许可以遗传给子代或孙代，而且这种遗传功能能够开启或关闭。
表观遗传学是研究基因表达的遗传变化的学科。虽然一些变异能够遗传，但并不是由于DNA本身的变化导致的。例如，我们的生活经验是不由DNA编码控制的，但这些信息也能够通过遗传的方式传递给我们的孩子。最近一项研究发现，个体受过外伤之后，会导致后代出现某些相关的效应。
这一现象不禁引发了一个问题，那就是这种“记忆”是如何遗传的？
来自Tel Aviv大学的研究者们希望搞清楚这一问题，他们发现能够通过外界干预的方式“启动”或“关闭”环境影响的代际遗传。
相关结果发表在《cell》杂志上，主要作者是来自Tel Aviv大学生命学院与Sagol神经科学院的Oded Rechavi等人。
【15】Cell：重大发现！科学家首次发现肺部肿瘤可拦截肝脏代谢
doi：10.1016/j.cell.2016.04.039
来自加利福尼亚大学欧文分校的一组研究者长期以来一直研究机体的昼夜节律钟如何控制肝脏的功能，如今他们发现癌性的肺部肿瘤可以拦截昼夜节律钟控制肝脏功能的过程并且改变肝脏的功能，相关研究发表于Cell杂志上，文章中研究者首次研究表明，肺腺癌（lung adenocarcinoma）可以影响机体生物钟对机体脂质代谢和胰岛素及葡萄糖敏感性的控制作用。
研究者Paolo Sassone-Corsi表示，对啮齿类动物进行研究发现，肺腺癌可以通过炎症应答来向肝脏发送信号，而这种信号就会重新连接控制机体代谢途径的昼夜节律性机制，最终在炎性作用的影响下，肝脏中胰岛素的信号通路就会被影响，从而导致葡萄糖耐受性的降低以及脂质代谢的重组。
研究人员Masri认为，肺部肿瘤可以控制肝脏中的昼夜节律代谢功能，从而潜在地增强癌细胞的代谢需求，研究者认为代谢组织间的远端连接并不会仅仅在肝脏中发生，而这就揭示了机体中一种系统性的代谢改组状况。
【16】Cell：肿瘤免疫大牛邹伟平揭秘肿瘤免疫与化疗关系
10.1016/j.cell.2016.04.009
近日，来自美国密歇根大学的华人科学家邹伟平领导的研究团队在国际学术期刊Cell上发表了一项最新研究进展，他们发现肿瘤微环境中的效应T细胞能够通过削弱基底层细胞介导的化疗抵抗增强化疗药物效果。
邹伟平教授是生命科学领域取得杰出成就的华人科学家，其专业领域涉及肿瘤、免疫、炎症以及转化医学，在肿瘤和机体免疫的相互作用研究及其应用方面取得了一系列重要成果。
效应T细胞和成纤维细胞是组成肿瘤微环境的两种主要细胞成分。肿瘤微环境被认为是导致癌细胞抵抗化疗药物的重要原因，但效应T细胞和成纤维细胞究竟如何影响化疗药物抵抗过程一直不清楚。
【17】Cell：科学家阐明癌症免疫监视新机制
doi：10.1016/j.cell.2016.01.002
近期，研究人员在国际杂志Cell上刊登了一篇题为“Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells”的研究论文，文章中，研究者揭示了肿瘤免疫监视的新机制。
理解机体免疫系统影响肿瘤形成过程的机制或可帮助我们深入理解免疫学研究中的新思想，早在19世纪60年代，研究者就发现癌症会慢性炎症位点发生，此后研究者Rudolf Virchow就提出了一种白细胞的促肿瘤发生的功能，然而在上世纪初期，科学家们就推断，在长寿的动物机体中，保护性的免疫反应似乎可以抑制癌症的发生；截止到20世纪50年代，关于癌症免疫监视的假设才被正式提出，而这归因于适应性细胞免疫在消除变异细胞中的合理性功能。
【18】Cell：科学家揭示人类早期胚胎发育的重大发现！
doi：10.1016/j.cell.2016.03.023
近日，来自卡罗琳学院和路德维格癌症研究所的科学家们通过联合研究，对发育第一周的胚胎进行了详尽的分子特性分析，结果表明，人类和小鼠的胚胎发育过程存在相当大的差异，而且X染色体上的基因或被以不同方式进行调节；相关研究结果刊登于国际著名杂志Cell上。
早期的人类胚胎发育非常难以研究，目前我们所熟知的知识均来自对小鼠的研究，在受精后的第一周，卵细胞会从单一的细胞发育为胚泡，即包含200至300个细胞的中空细胞簇，同时在这一阶段会出现三种细胞类型：滋养外胚层，其可以产生胎盘；内胚层，其可以形成胚胎的内胚层；胚胎细胞，其会组成胚胎本身。如果胚胎吸附到的子宫壁上就预示着怀孕过程开始了，上述这三类细胞都必须在合适的时候发育成熟，然而具体是怎么样的发育成熟顺序，以及在人类机体中具体行程哪种细胞类型，研究者至今并不清楚。
【19】Cell：科学家揭秘为何人类可以直立行走
doi：10.1016/j.cell.2015.12.007
近日，来自斯坦福大学等机构的研究人员通过研究在人类和灵长类动物机体中鉴别出了一种基因表达的改变，这种改变或可帮助揭示人类直立行走之谜；同时研究人员还对一种名为三刺鱼的鱼类进行了研究，这种鱼类可以进化出完全不同的骨骼架构来应对环境的改变，相关研究刊登于国际著名杂志Cell上。
文章中，研究者David Kingsley博士表示，一个从鱼类研究到人类的研究计划似乎看起来并不寻常，但很明显这种名为骨形态发生蛋白分子表达水平的改变或可导致明显的改变，而不仅仅是棘鱼骨骼的改变，其也会影响人类和灵长类动物下肢的改变，而这种改变可以帮助解释为何我们可以像黑猩猩一样进化形成后足来帮助机体承重并且使得我们直立行走。
【20】Cell：改写教科书！缺失一些必需基因，细胞照样存活！
doi：10.1016/j.cell.2015.10.069
在一项新的研究中，来自新加坡科技研究局（A*STAR）的研究人员发现酵母细胞即便缺失某些“必需的”基因，也仍然能够存活下来。这一令人吃惊的发现在理解细胞如何适应充满挑战性的环境以及解决耐药性问题上产生重大影响。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Gene Essentiality Is a Quantitative Property Linked to Cellular Evolvability”。
在此之前，必需基因（essential gene）被定义为在细胞存活中起着至关重要作用的基因。这种教科书上的定义成为很多治疗方法的基础：药物被开发出来阻断癌细胞和致病性细菌中的必需基因，从而杀死这些危险的细胞。
如今，在这项研究中，来自A*STAR医学生物学研究所和新加坡免疫学组（Singapore Immunology Network）的Giulia Rancati、Norman Pavelka和及其同事们证实这种情形并不是如此明了。他们发现，在给定时间内，酵母细胞能够经历进化过程，从而允许它们适应某些之前被认为是必需的基因的缺乏。
以上研究仅是小编整理的一些重大突破性研究，当然2016年还有很多很多值得我们去认真学习和钻研的亮点研究，相信在即将到来的2017年Cell杂志上将会刊登出更多创新性的突破研究，让我们拭目以待。
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