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世界首例通过基因疗法治愈镰状细胞贫血症

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近日，据MedicalXpress外媒报道，一名15岁的法国少年两年前患有镰状细胞贫血症接受基因治疗，如今，该男孩已经产生足够多的正常血细胞，来应对体内非正常细胞的干扰。这一研究报告发表在3月2日《New England Journal of Medicine》的期刊上，这也是世界上首例通过基因疗法治愈镰状细胞贫血症的临床案例。

2014年10月，位于巴黎Necker Children's Hospita的研究人员将这位男孩的的骨髓中抽取造血干细胞，并在体外进行修改，通过采用慢病毒作为载体嵌入能编码β-globin的基因片段植入到造血干细胞中，重现编辑的β-globin能够持久地抑制血红蛋白的聚合。然后将基因工程修饰的造血干细胞输送回男孩体内， 3个月后，大量功能正常的血红蛋白开始形成。两年来，他已经停止之前所有常规治疗，因血管堵塞造成的疼痛状况也基本缓解，阿片类止痛药也停止服用。

镰状细胞贫血症（sickle cell disease，简称SCD）是一种由β-globin 突变引起的隐性基因遗传病，患病者的血红细胞不是圆饼状而是镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半。患者因此缺失输氧的功能，许多红血球还会因此而破裂造成严重贫血，甚至引起病人死亡。

目前，世界范围内，每年就有约 275,000 SCD患儿出生，而非洲的发病率最高，在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地，发病人数也不少，在我国的南方地区也发现有这类病例。

早在20世纪初，这种疾病被人类发现，并饱含着一段令人悲痛的种族歧视和治疗手段匮乏的历史，“携带着镰状细胞贫血症遗传基因的黑人被要求不能生育和繁衍后代，直接威胁了种族的灭亡”，一位来自Princeton University的研究员Keith Wailoo曾说道。

随着分子遗传学的进展，到1957年终于由英国学者英格兰姆阐明了这种疾病的分子机制。英格兰姆发现镰刀型细胞贫血症是因为血红蛋白链中第六个氨基酸发生变化引起的。正常健康的人第六个氨基酸是谷氨酸，而患镰刀型贫血症的人则由一个缬氨酸代替谷氨酸，就是遗传物质DNA中一个CTT变成CAT，即其中一个碱基T变成A，以致产生病变。英格兰姆的这一发现，使遗传机制的研究从基因水平深入到分子水平。镰刀状红细胞会积聚起来并阻塞毛细血管，造成患者极端疼痛、器官损伤、中风和其它的并发症。体育爱好者若发现患有该病则将无法享受正常的运动活动。

早期，关于镰状细胞贫血症的疾病诊断和治疗方面的研究进展并不多。2012年，麻省理工健康科学与技术教授Sangeeta Bhatia研究组进行了深入研究，开发出了一种简单血液检测的方法，能预测镰刀型细胞贫血症患者是否处于疾病并发症高发风险中。研究人员根据采集的血液样本，进行速度和压力，或导率之间比率的测试，镰刀型细胞被脱氧时测量血流速度的下降，分析病情的严重程度。这种新技术则能通过这种生物物理标记，帮助研究人员更精确地区分良性与病情严重的情况，从而更有效的监测镰刀型细胞贫血症患者，改善治疗方案。

如今，最常见的治疗手段是通过血型匹配，医生可以用常规输血、骨髓移植和造血干细胞移植以拯救患者和提高生存质量。但在美国，只有不到五分之一的患者可以接受血液捐助者的治疗。

另外，镰状细胞贫血症的治疗药物也凤毛麟角，目前唯一批准用于治疗镰状细胞疾病的药物是hydroxyurea（羟基脲），该药物只能用来缓解症状，并不能治愈该疾病。

随着医学的飞速发展，基因疗法将成为未来治愈镰刀状细胞疾病的新希望。一家从事基因治疗的生物技术公司蓝鸟生物（BlueBird Bio）就是该领域的一颗耀眼的明星。该公司已经在美国和法国临床治疗六位患者。虽然完整的报告数据并未公开，但是治疗结果并非像这位的法国少年一样幸运，研究人员表示，他们已经知道原因所在，并将调整方法进行更好的尝试。另外两项研究镰状细胞贫血症的试验也在美国洛杉矶的California大学与Cincinnati Children's Hospital、Harvard 大学和 Boston Children's Hospital正在开展中。

该项基因编辑的专利者，也是Boston Children's Hospital的医生Stuart Orkin表示：“这次在这位15岁少年身上基因治疗的成功，给未来遗传病的治愈带来了很大的希望，这表明基因疗法正在正确的轨迹上前进。”

文 | 医谷刘锐译

原文检索

《Gene therapy lets a French teen dodge sickle cell disease》

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