复旦大学熊跃教授发表表观遗传新成果

来自北卡罗来纳大学教堂山分校、浙江大学等处的研究人员证实，CRL4VprBP E3连接酶促进了TET双加氧酶单泛素化及结合染色质。这一研究发现发表在2014年12月31日的《分子细胞》（molecular cell）杂志上。

现任职于北卡罗来纳大学及复旦大学的熊跃（Yue Xiong）教授是这篇论文的通讯作者。熊教授的主要研究领域为肿瘤和干细胞周期调控、乳腺癌小鼠动物模式和蛋白泛素化（延伸阅读：熊跃教授Cell子刊：唤醒沉睡的胰腺 ）。

表观遗传学是研究在DNA碱基序列不变的前体下引起基因表达或细胞表型变化的遗传机制，主要包括DNA的胞嘧啶（C）甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等。

DNA的胞嘧啶在特定位点5甲基化生成的5甲基胞嘧啶（5mC），在基因表达调节、基因组印记、X-染色体失活、重复序列抑制和癌症发生等过程中均发挥着重要的作用。胞嘧啶的甲基化修饰是一个动态可逆过程，即5mC还存在去甲基化过程。5mC可被TET蛋白家族进一步转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），该过程是DNA去甲基化的1个必要阶段。

TET蛋白包括3个成员TET1、TET2和TET3，均属于α-酮戊二酸和Fe2＋依赖的双加氧酶，其催化涉及氧化过程。小鼠Tet1在胚胎干细胞发育中拥有双重作用，即促进全能因子的转录，又参与发育调节因子的抑制。人TET蛋白失活可引起多阶段发育障碍，损害细胞重编程，并与造血系统肿瘤相关，如在骨髓增生性疾病/肿瘤存在频繁的TET2基因突变。TET蛋白和5hmC的研究为DNA甲基化/去甲基化及其生物学功能提供了新的视点。但到目前为止，人们对于TET的活性调控机制仍知之甚少。

在这篇文章中，研究人员证实三个TET蛋白均可与VprBP结合，VprBP-DDB1-CUL4-ROC1 E3泛素连接酶(CRL4VprBP)在一个高度保守的赖氨酸残基上促进了TET单泛素化。删除卵母细胞中的VprBP可破坏受精卵中的父系DNA羟甲基化。他们证实VprBP介导的单泛素化促进了TET结合到染色质上。一些复发性白血病TET2失活性突变就是以VprBP结合必需的单泛素化位点(K1299)或残基作为目标。

这些研究数据证实了，在发育过程中以及肿瘤抑制中CRL4VprBP是TET双加氧酶的一个关键调控因子。

（生物通：何嫱）