肠道免疫系统的“耳目”——神经细胞
葡萄牙科学家发现，小鼠肠道保护肠壁免受感染和微生物侵袭，一旦出现病菌随时进行抵抗。最令人震惊是，专家研究发现这种机制受肠道神经系统的控制，被誉为“第二个大脑”。
脊椎动物肠道神经细胞有庞大的规模，为其赢得了上述美誉。从里斯本分子医学研究所的Henrique Veiga-Fernandes的研究来看，神经细胞确实当之无愧。研究结果发布在7月13日Nature杂志上。
“我们的研究表明，神经系统是免疫系统的‘眼睛和耳朵’。”Veiga-Fernandes说，他最近要将实验室搬到Champalimaud探索未知中心，“肠道刺激神经细胞后，神经细胞元向免疫系统发出特定的指令，从而修复损伤。”
现在我们知道，神经细胞和免疫系统存在一种关系，他们之间有特殊的对白。最近美国洛克菲勒大学研究小组的研究表示，某些神经元可刺激一种免疫细胞（巨噬细胞）分泌物质，进而保护肠道。
Veiga-Fernandes研究小组研究进一步提出，“我们的研究的创新之处在于，我们不仅发现了这一现象，而且论述了分子的运转机制。”
Veiga-Fernandes和同事发现，在一种名为先天淋巴细胞的免疫细胞中，淋巴细胞由白血细胞组成，是粘膜炎症和感染最重要的调控者，在这种淋巴细胞表面有一种名为Ret的受体蛋白，他们随即投入研究，Ret是一个开关，根据接收的信号来打开或关闭。
科学家们还发现，上述Ret受体蛋白在肠道神经细胞表面像触角一样接收来自细胞外的化学信号（神经营养因子），调控肠道神经细胞功能。“突然，我们观察到一种淋巴细胞像神经元一样。”Veiga-Fernandes说，“我们很好奇，Ret受体蛋白在淋巴细胞上发挥什么功能？”
为了解开这个谜团，该研究小组对实验鼠进行基因改造，小鼠细胞表面承载Ret受体蛋白时，细胞会呈绿色，从而定位了实验鼠肠道中先天淋巴细胞表达Ret受体蛋白的位置。他们发现，小鼠肠粘膜下面存在大量细胞簇，每一个细胞簇100-200种先天淋巴细胞来表达Ret受体蛋白。
下一步要探测上述淋巴细胞中的蛋白质的作用。“我们发现，Ret蛋白肠道先天淋巴细胞的白细胞介素-22（IL-22）控制着蛋白质生成，IL-22对修复肠上皮细胞（肠壁）十分重要。”Veiga-Fernandes如是说。
事实上，小鼠经过基因改造后先天淋巴细胞不会表达Ret受体蛋白，小肠上皮细胞发生改变，再生能力及促进修复的基因表达能力都有所减弱。
这些结果引人深思：如果改变动物的上皮细胞，它们会很容易换上个各种肠道炎症疾病和感染。“我们用肠道细菌感染及人为诱发小鼠肠道慢性炎症的实验鼠做实验，验证了这一想法，”Veiga-Fernandes说，“结果显示，不能表达Ret受体蛋白的小鼠易患上两种疾病，并且很快死亡。”
另一方面，Ret受体蛋白得到促进的转基因鼠则可以抵抗上述疾病。
下一步要探索先天淋巴细胞中的Ret受体蛋白如何被激活。换句话说，识别那些将调控神经的信号传递至先天淋巴细胞表面的Ret受体蛋白的细胞，因而诱使免疫细胞产生肠道修复关键分子——IL-22。为了阐明这一问题，研究小组运用在先天淋巴细胞附近搜索高分辨率显微镜可以打开Ret开关的细胞。
多细胞三巨头
“之后我们发现，所有的先天淋巴细胞簇与神经胶质细胞相近，神经胶质细胞是一种神经系统细胞。”Veiga-Fernandes说道，“事实上，正是这些细胞产生了激活天淋巴细胞表面的Ret受体蛋白。”神经胶质细胞虽不是神经元，但却是神经系统的重要组成部分。
下一个问题：为了及时激活先天淋巴细胞中的Ret受体蛋白，神经胶质细胞如何探测到肠道的威胁？
“实际上，神经胶质细胞之所以能产生激活Ret受体蛋白的物质，是由于他们能检测到细菌出现及损伤肠组织的信号，”Veiga-Fernandes说道，“这些信号由细菌或警报素在细胞遇到危险时产生的。”
“总而言之，我们探索到了多细胞‘三巨头’（先天淋巴细胞、神经胶质细胞、肠道上皮细胞），受神经营养因子控制保卫肠道，”Veiga-Fernandes说，“我们发现，细胞和分子轴发生变化会引发肠炎症疾病，消除肠道感染能力减弱。”
据Veiga-Fernandes所说，应用上述结果可能促进开发慢性肠道炎症（如克罗恩病、溃疡性结肠炎），肠道癌等的新型预防及治疗策略。
该研究小组现在正探索不通过神经胶质细胞而直接激活先天淋巴细胞的方法。Veiga-Fernandes说：“我们想取代神经胶质细胞的作用！”
Henrique Veiga-Fernandes毕业于葡萄牙里斯本兽医大学，被授予法国巴黎笛卡尔大学分子与细胞生物学博士学位，曾在法国巴黎Institut Necker和英国伦敦国立医学研究所做博士后研究。
2009年，Veiga-Fernandes在里斯本分子医学研究所（IMM）成立了自己的研究小组；2014年成为IMM董事会一员；近来，他加入了里斯本Champalimaud探索未知中心生物学系统和转移研究计划。
Henrique Veiga-Fernandes为人们理解免疫记忆、先天淋巴细胞和造血干细胞生物学做出了突破性贡献。他已获得欧洲研究中心（ERC）的三次奖励，被选举为欧洲分子生物学组织（EMBO）成员，葡萄牙Ordem Militar de SantIago da Espada指挥官。
