肿瘤治疗新策略：化疗与免疫治疗“牵手前行”

化疗与免疫治疗“牵手前行”

——湖北大学本科生提出肿瘤治疗新策略

郑迪威进行药物载体试验 周佳玲供图

“在传统观念中，免疫治疗和化疗一直被视为不相关甚至是完全对立的两种治疗方式。”但在湖北大学2012级高分子材料与工程专业学生郑迪威看来，化疗和免疫治疗之间看似存有一条不可逾越的鸿沟，其实不然。

2015年9月，郑迪威看到免疫学科学家发表的基于药物化疗所引发的免疫治疗存在低剂量药物不足以引发免疫应答，而高剂量药物又抑制免疫应答的科研困惑。于是，他联合同一专业中志同道合的师弟陈嘉理，开始探索搭建逾越化疗和免疫治疗鸿沟的桥梁。

搭桥梁：构建靶向型药物载体

化学治疗（化疗）是近年来肿瘤治疗中较为先进的治疗方法。但在化疗过程中，药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会使正常细胞受到一定损害。化疗会导致淋巴抑制从而限制人体免疫系统功能（人体抵抗疾病的自身的防卫系统），即产生相应的毒副反应。癌症治疗的另一种有效方式是免疫治疗，即通过刺激人体自身免疫系统来抵抗癌症。

“免疫学科学家瓦凯利用蒽环类药物对肿瘤进行化疗时发现，其会引起部分免疫细胞的应答，进而引发抗肿瘤免疫反应，但药物剂量却是关键。”郑迪威在国际期刊上看到这一研究成果时，很是激动。基于专业特性及兴趣喜好，“该如何解决这一矛盾，使得剂量可以刚好能引发免疫应答”成了他始终思考的问题。

通过观察和思考，最终，郑迪威不走寻常路，大胆进行假设：药物载体或可成为解决这一问题的有效方式。

“在证明药物具有免疫应答之后，我们希望能构建一个靶向型药物载体，通过针对肿瘤部位特定环境制造药物释放‘开关’，进而实现对肿瘤部位的诊断和治疗。”郑迪威将最初的设想进一步细化。

纳米药物载体（DDSs）因为具有能提高化疗靶向性、降低副作用的特征，而被人们广泛关注。“最重要的是，这种药物载体能整合诸如延长循环时间、避免提取释放、增加肿瘤富集及促进肿瘤细胞内吞等功能。”郑迪威继而又介绍，介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）作为一种经典药物载体，有着高载药量、良好生物相容性和易于修饰等特点。MSN本身不具有免疫原性，因此使得这种材料非常适合用于作为体内引发免疫应答的材料。

实践是检验真理的唯一标准。郑迪威和陈嘉理着手进行小鼠实验用于验证。

通过对比发现，5组注射了肿瘤的小白鼠中，有介孔硅药物载体的小白鼠体内，肿瘤细胞的生长被抑制的最为明显，这就有力地证明了可以定向释放药物的介孔硅药物载体，能有效增强化疗药效。

从合成材料，到细胞实验再到动物实验，郑迪威团队通过近半年的实验证明，在癌症治疗中，高集成药物载体的引入确实可以扩大化疗药物自身引发的免疫应答。也由此制备了一种功能高集成化的纳米诊疗平台，实现化疗和免疫治疗的结合，并将该项研究成果发表在材料科学领域国际顶级期刊《Nano Letters》上。

做开关：实现诊疗结合大跨越

“由于肿瘤组织在物理特征与化学特征上有很多独特之处，包括血管异常、弱酸性环境、反常温度梯度及肿瘤深处缺乏氧气等，药物注入身体后大部分都会被肿瘤所在的微环境消解稀释。”陈嘉理介绍，肿瘤组织所在的微环境差异，则为肿瘤进行特异性靶向治疗提供了基础。

试验中，基于介孔纳米材料构建的化疗-免疫协同治疗肿瘤载体，首次将纳米载体包载化疗药物在诱导抗肿瘤免疫治疗方面发挥作用，诱导免疫效应的多功能纳米载体也实现了对原位瘤及转移瘤的杀伤，体现了很好的诱导抗肿瘤免疫效果。而通过代谢组学、病理学以及蛋白分析，则证明了免疫应答起到了不亚于化疗本身引发细胞毒性杀伤肿瘤的效果。

在实现治疗的同时，又引入磁共振成像（1H-MRI）以及电子断层成像技术（CT）增强功能，从而又实现了在治疗的同时进行监测并指导治疗本身。

这一针对肿瘤靶向型、抗转移性和诱导免疫反应三方面构建的载体，通过引入pH和GSH构建“And”逻辑门控制释放的MSN作为纳米载体进行肿瘤部位的精确定位释放，解决了由于传统给药方式疗效低、给药过程中出现副作用等问题。而不同修饰则实现了肿瘤部位MRI、CT造影，利用化疗药物诱导免疫反应，实现了诊疗结合的大跨越。

“这只是一种创新性思路，从想法到真正运用到临床，中间还有很长的路要走。”但陈嘉理对于这一创新突破应用于临床的期望充满信心。

跨界求援：实现实验新突破

对于进行实验的研究人员来说，跨学科交流是必不可少的部分。

“我们一直关注着处于材料、生物及化学等领域深度交叉的生物材料领域，因此与从事各领域的研究人员广泛交流，成为我们日常学术生活中的一部分。”郑迪威认为，在对于肿瘤治疗中，肿瘤缺氧会极大限制各种传统治疗方法发挥效果，因此，如何增加肿瘤内部的氧气含量是一个难题。

一次，郑迪威和从事光催化制氢气领域研究的学生交流时了解到，目前光催化领域的研究热点就是制备可以在光照下将水分解成氢气和氧气的材料。回到实验室后，郑迪威立刻开始尝试材料合成，在进行详细研究和反复调试后，制备出一种安全无毒且十分适用于体内产氧的光催化材料。并通过小鼠实验验证，该材料能很好地提高传统治疗效果并能有效地抑制肿瘤生长。

经过这一研究，郑迪威在科研之路又开辟新篇章，在《ACSNano》发表题为《利用碳点修饰C3N4制备裂解水的纳米颗粒提高PDT对肿瘤疗效》的论文。

“我们从医学研究的文献中了解到产氧对于肿瘤治疗的重要性，又在和物理研究工作站的交流中得知光解水材料的现状，而我们通过化学合成材料以及改造，最终在生物学测试中取得良好效果。我想这正是从事交叉学科研究的科研工作者的日常写照。”郑迪威回忆。

除了学术上可以从其他专业得到灵感外，在实践操作中，郑迪威团队也常常跨界求援。一次，他们在尝试从小鼠体内提取间充质干细胞时，因为小鼠腿骨很细，总是无法成功获取骨髓。郑迪威就去咨询生科院学生，在他们的帮助下用更细的针头操作，最终成功提取了小鼠间充质干细胞。

“科学研究是一个跨学科、多领域的研究，我们会经常与生物学、化学及医学等方向交流，这样更有利于增强实验的科学性和准确度。”湖北大学材料科学与工程学院教授江兵兵如是说。（通讯员 周佳玲 刘爽）

《中国教育报》2016年11月21日第6版